浙江大学杨华勇院士团队:高精度多通道生物制造装备研制|CJME论文推荐

引用论文

Li, J., Zhang, B., Luo, Y. et al. Design of a High Precision Multichannel 3D Bioprinter. Chin. J. Mech. Eng. 36, 140 (2023). https://doi.org/10.1186/s10033-023-00935-0

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研究背景及目的

全世界每年都有极其庞大数量的人员遭受各种类型的伤害导致组织缺损，或者发生一些重大疾病从而需要进行器官移植，产生巨大的组织器官修复需求。尤其是对于终末期器官及组织修复领域，人体组织器官移植是现有最为常见的治疗方法。但由于组织器官供体短缺，受体免疫排斥反应，宗教、文化、政策等多重限制，亟需研发组织器官供体替代物。而组织工程的提出为解决上述问题开辟了新的途径。组织工程是将活细胞通过某种方法附合在生物材料基质或者制备的支架上，来构建功能组织替代物。然后将构建的组织替代物进行培养以后植入患者体内，替换原有病变组织器官来恢复原有的身体机能实现对疾病治疗。目前组织工程皮肤的研究和运用就是组织工程良好发展前景的有效例证。

近几年来，3D打印技术的迅猛发展，为工业制造开辟了新的制造生产模式。生物3D打印技术是可高度模拟具有自然组织特征的生物医学结构的制造手段，其以计算机三维模型为基础，通过软件分层离散和数控成型的方法，定位装配生物材料或活细胞，制造人工植入支架、组织器官和医疗辅助等生物医学产品。生物3D打印技术是解决组织器官短缺的关键技术和必要途径。然而，人体器官组织结构复杂，材料组分多样，为了满足大尺寸复杂组织器官的制造需求，精准构建可移植器官组织，特别是对于肝脏等具有明显单元性结构的组织器官，3D打印平台需要满足多材料多通道的协调打印等要求。所以，当前生物3D打印设备正朝着具有极高自由度、能在较大尺寸里实现多个通道协同工作的方向发展。然而，尽管有研究表明采用多个机械臂组合可实现协同打印，但是它的运动精度往往在毫米级，达不到对单个细胞或单成分微小尺寸液滴空间位置和分布的精确控制。为了解决这些问题，开发一种具有极高自由度，能在较大尺寸里实现多个喷头协作的打印系统具有巨大的意义。

本文所设计的高精度多通道生物3D打印机，目的就是实现并行与共点的运动控制策略以满足高精度打印、多材料打印、协同打印和共点打印等要求，提高打印效率，增加生物打印的灵活性和功能性，为打印含多种细胞的异质组织/器官提供装备基础，为体外构建器官组织提供硬件支撑。

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试验方法

（1）18轴运动平台设计：采用光滑度高和刚度高的大理石基质做支撑台面，平台之上立有两个大理石基质的龙门构架，一个固定，另一个沿铺设于平台上的直线滑轨运动，结构稳定可靠。设计共有运动轴18条，具有极高自由度，以满足多通道的并行与共点打印。

（2）多路气动系统设计与控制：针对多通道挤出打印的需求，搭建了一套六路气压独立控制的气动系统，结合 fuzzy PID控制方法，将仿真与实验相结合，实现了多路气动系统的自适应控制。

（3）基于PMAC的轴运动控制器的控制系统开发：基于VC(Visual C++)环境开发设计了集PMAC运动控制子系统、气动控制子系统和温度控制子系统于一体的控制系统软件。

（4）运动精度测量与误差补偿：利用激光多普勒干涉仪Laser Doppler Displacement Meter对打印机运动轴的位移误差进行检测和辨识。根据误差补偿的思路，将多次测得的补偿值以补偿使表(Compensation Table Enable)的形式导入到PMAC中。

（5）多组对比实验验证打印机的打印精度：选用3%的海藻酸钠与1%的明胶的水凝胶(3A1G)进行了打印精度的测试。针对三种不同规格的针头，设计实验为：每一种规格的针头在对应的均匀挤出压力下，分别测试喷头运动速度为50 c/ms、100 c/ms、200 c/ms和300 c/ms下挤出的材料丝径。

（6）并行与共点打印方法验证：通过建立打印模型，切片生成G-code, 选用硅酮橡胶、丙烯颜料和水凝胶(3A1G)分别进行双喷头和多喷头的并行与共点打印。

Figure 13D structural diagram of the 3D bioprinting platform with six printheads (1. Multi-axis motion platform, 2. Calibration module, 3. Printing stage, 4. Grating ruler, 5. Angle plate mechanism, 6. Temperature control printhead N6, 7. Limit switches, 8. Traveling gantry, 9. Temperature-control printhead N5, 10. Temperature-control printhead N4, 11. Receiver, 12. Temperature-control printhead N2, 13. Temperature-control printhead N1, 14. Fixed gantry)

Figure 2Block diagram of control system

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结果

（1）本文所研发的六喷头生物3D打印平台采用并行与共点的运动控制策略可高精度高可靠性驱动6个打印喷头。

（2）通过对生物打印平台进行包括运动子系统控制、气动子系统控制和温度子系统控制于一体的控制程序开发，实现了打印平台各子系统的协同工作。基于PMAC运动控制子系统实现了打印机的14轴运动信息实时显示、加工程序(G-code)的解释执行与运行实时显示、14轴运动速度与位移手动调节等特色功能模块的设计开发。

（3）定位精度高：经过误差补偿之后，载物台X轴方向上的运动精度得到明显的提高，误差区间主要分布在-0.6到0 μm之间，提高了将近580％，重复定位精度控制在1 μm之内。通过此种测量方式与补偿方法依次对其他13个轴进行精度测量和误差补偿，使打印机的运动精度控制在亚微米级。

（4）打印精度高：结合图3和4可以看出，均随着喷嘴速度的增大，长丝宽度均呈减小趋势。当为34G喷头时， 丝束宽度由速度为50 c/ms时的152.0 μm降低到300 c/ms时的 89.4 μm (图3a - d)。当为32G喷头时，丝束宽度由速度为50 c/ms时的163.2 μm降低到速度为300 c/ms时的 99.1 μm (图3e - h)。当为30G喷头时，丝束宽度由速度为50 c/ms时的244.8 μm降低到速度为300 c/ms时的 155.48 μm (图3i - l)。

Figure 3Images of the printing filaments with different printheads at various moving speeds

Figure 4High precision printing experiment of a biomaterial (a-c: change curve of the extruded filament widths with the printing speed and hydrogel scaffold. d-e: hydrogel scaffold)

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结论

（1） 结合3D打印机的发展和体外器官精准制造的需求，提出了协同打印法和并行打印法。基于这些打印策略，本文开发了一个具有18个运动自由度的多通道生物3D打印机，该打印机具有亚微米级的运动精度，能够满足细胞维度所需的亚微米级高精度打印需求。

（2） 通过开发基于PMAC的控制系统和气动多路系统的模糊PID自适应控制，实现了多通道气动系统和18轴运动平台的协调控制，实现了挤出打印的多通道协同和并行。

（3） 通过LDDM的实际测量，采用误差补偿策略后，打印机的重复定位精度主要分布在-0.6 - 0 μ m之间。经多次验证，该打印机的运动精度达到亚微米级。

（4） 通过一系列实验，实现了非生物材料和生物材料的高精度打印。通过采用三种不同尺寸的喷头进行打印，所打印的丝束直径小，直线度高，显示了所设计3D打印机的优异打印性能，也验证了3D打印机及其控制系统的可靠性。

（5） 通过多组实验，实现了六个打印通道之间的协同打印，验证了多通道生物3D打印机的同步打印和并行打印方法。

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前景与应用

本文所研发的多通道生物3D打印机，采用并行与共点的运动控制策略可满足高精度打印、多材料打印、协同打印和共点打印等要求，可明显缩短打印时间，提高打印效率，能实现多种生物材料和非生物材料同步打印，将使复杂多细胞组织/器官的构建成为可能，并且极大地提高生物打印的灵活性和功能性。基于六喷头的多多通道生物3D打印平台展示了一个巨大的生物异质结构设计空间，具有很大的可扩展性，可以与其他3D打印方法或者技术集成，为未来大规模生物3D打印的发展提供了新思路。这项技术在医学、生物学领域甚至是集成电路的一体化制造方面拥有广阔的应用空间。

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作者介绍

李锦涛（本文第一作者），浙江大学机械工程学院博士研究生，主要研究方向为生物3D打印装备控制系统，多通道打印，协同控制等。

团队研究方向

浙江大学生物器官3D打印实验室由中国工程院，浙江大学机械工程学院杨华勇院士以及英国皇家工程院牛津大学崔占峰院士牵头，致力于开发创新的生物3D打印设备与技术以应用于医疗保健和生物医学。为进一步加强国际合作，浙江大学和英国牛津大学共同成立了三维生物打印联合国际研究实验室。该实验室基于流体动力和机电系统国家重点实验室和牛津组织工程与生物加工中心。实验室的目标是建立一个关于3D生物打印的世界级研发平台。实验室与牛津大学，伦敦大学学院和浙江大学的多学科合作伙伴进行了广泛而密切的合作。

目前，实验室致力于开发具有多材料可印刷性的高分辨率3D生物打印机以及3D生物打印技术在工程组织和器官中的应用。目前已经成功研发具有多个打印头的高分辨率3D生物打印机，定位精度高1 μm，具有打印细胞和组织的高活力和功能性，研制出一台具有国际领先的六喷头高精度生物3D打印装备，可实现六个喷头的并行打印。

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作 者：李锦涛

责任编辑：谢雅洁

责任校对： 张 强

审 核：张 强

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