连续流动化学在天然产物合成及新型药物研发中的应用

活性天然产物通过连续流动技术合成，可以精准操纵温度、储存时间和反应化工中间体的转化合成。

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姥鲛烷合成

姥鲛烷可用以诱发啮齿类动物造成本身免疫系统疾病，通常用于科学研究类风湿关节炎和红斑狼疮的发病机理。纯天然萜类化学物质姥鲛烷从姥鲨中提取出来，但姥鲨被列入2002年濒临灭绝保护野生动物种群进出口贸易条例规定的二级保护动物，姥鲛烷的获得也受限制，姥鲛烷的产业合成发展也越来越关键。现阶段，用连续流动法研发了公斤级姥鲛烷，合成线路如下所示：

图：天然药物姥鲛烷合成合成路线

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青蒿素合成

青蒿素是在我国科研工作人员最先从“艾叶草”中分离出来获取的高效率微毒抗疟药。现阶段，根据连续流动法将蒿酸转换为青蒿素的反应不用分离纯化化工中间体。这类方式简易、高效率、划算、便于扩张生产制造。工业生产制造的艾蒿酸根据反应合成获得青蒿素，可以大幅度降低成本，平稳产出供应。

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姜黄素合成

姜黄素、双去甲氧基姜黄素和去甲氧基姜黄素出现于姜黄中的三种关键活跃天然产物，因其具备抗氧化性、抑菌、防癌、抗真菌等功效而颇受重视。用流动化学方法制取天然产物姜黄素和其他两种姜黄素有三个关键环节。第一步是应用基本实际操作，后续的2个流程应用连续流动化学技术，其生产率与以前报道的方式类似，单日生产量增加了一倍。除此之外，还研发了姜黄素的端到端流动生成方式，但现阶段其生产率还较低。

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新地钱素A合成

新地钱素A是以苔藓类植物为主提炼的大环双联苄基天然产物，归属Marchantin亚类。大环双联苄基天然产物具备抑菌和抗氧化性功效。现阶段，开发设计了融合分批和连续流动化学技术的全新合成新地钱素A的路线。选用连续流动化学技术，完成了二芳基醚产生和大环闭合式2个关键环节的高产率，大大提升了反应速度。最新报道了合成大环双联苄天然产物合成的关键过程——大环烯烃化合反应。对带有双苄、芳香基或大环特点结构的纯天然活性物质的合成具备关键实际意义。

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连续流动化学在新型药物研发中的应用

在整个新药研发过程中，连续流动化学技术的使用更为突显，获得主导化合物后，必须挑选出一组与药品具备同样特性的化合物，通常的精确计量的数值5-10mg，假如必须开展药物代谢动力学模型（PK)，则必须达到0.5-1克。合成方式合理，可以迅速实现，扩张反应时要立即更改提升反应标准，或是在反应扩张时发生技术性问题要立即补充一定数量的药物，否则将会演变成大难题。尤其是开展体内毒性研究时，必须达到5-30克，化合物作为备选药品开展毒理研究时必须达到30-500克，一旦进入到临床医学研究，就必须是KG级的商品。假如原始合成应用连续流动化学的方式，则只需略微提升一下，就可以完成0.001-1KG的水准。

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结束语

连续流动已经逐渐发展壮大变成新技术广泛应用，这种新型化学技术可用以各种类型的有机反应，在合成药品和天然产物的合成里都有运用。连续流动依然遭遇一些瓶颈，但连续流动化学技术的益处是极其显然的。伴随着科学家们对连续流动化学的专业知识和实践经验的提升，完成流动化学的能力也在提升，相信连续流动化学最后会变成制药业领域合成环节的关键组分，有更长远的应用和发展前景。

欧世盛（北京）科技有限公司是以微反应连续流化学合成技术及仪器设备，在线检测、传感器及应用型自动化装置为主的平台型技术公司。

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单元

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单元

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单元

吡啶芳香环衍生物还原反应

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氧化反应（O2）、钯催化的Heck 羰基化反应（CO）CO2气体参与的反应……

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参考文献

[1]王春超,李政,王兰欣,吴成军,孙铁民.流动化学在药物合成中的应用进展[J].中南药学,2019,17(8):1179-1187.