为重度孕吐的治疗和预防提供策略——GDF15诱发孕吐的机制​

撰文 | 雪月

约70%怀孕的人会感到恶心和呕吐，有些会发展为重度孕吐，严重影响进食和日常活动，有些还伴随着体重下降和电解质紊乱，对孕妇和后代的健康产生威胁。目前关于孕期恶心呕吐的机制还不清楚。

有多个研究发现GDF15与恶心呕吐有关。在无怀孕的状态下，细胞出现应激时GDF15表达上升。而GDF15的受体GFRAL 和RET只在后脑表达，激活后会引起恶心呕吐等症状。在顺铂化疗中，循环的GDF15水平会迅速上升，而GDF15的中和抗体则能够减轻呕吐现象。早在2000年就有报道发现GDF15在怀孕时水平上升。但是也有研究发现杂合缺失突变GDF15（C211G）在重度孕吐中明显富集。也有研究发现GDF15 （H202D）突变与妊娠剧吐具有相关性。然而这些基因变化之间的关联机制至今仍不清楚。

近日，来自剑桥大学的O’Rahilly S团队在Nature上发表题为GDF15 linked to maternal risk of nausea and vomiting during pregnancy的文章。该研究探究了GDF15及其突变体与孕吐的相关性，发现未怀孕时的高循环GDF15导致怀孕初期该信号敏感性降低，可以降低孕妇孕吐的风险。

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作者首先收集了怀孕15周的孕妇样品，发现GDF15的水平在有呕吐症状的孕妇中明显上升。另外收集了57例因为呕吐去医院的孕妇样品，也得到了一致的结果。GDF15表达位置非常广泛，其中胎盘的表达较高。接下来作者探索了GDF15的主要来源。作者分析了胎盘和母体转录组数据。结果显示，母体来源的随着怀孕时间变长，GDF15的表达不断下降。在围产期，母体循环中的GDF15大部分都来自于胎儿。而且作者发现胎儿表达的GDF15主要为D型肽，而且半衰期较长。

接下里作者分析了GDF15（C211G）与重度孕吐的相关性。作者发现杂合突变的孕妇，循环的GDF15的浓度降低程度超过50%。分析相关性，作者发现孕妇的杂合突变与重度孕吐相关，但是如果同时胎儿也携带有杂合突变，则二者的相关性则降低。对比未怀孕的样本，作者发现未怀孕时的GDF15高循环水平可以保护孕妇免受重度孕吐。为了探究其中机制，作者给予GDF15预处理，发现先前高水平的循环GDF15可以降低在怀孕初期GDF15极速上升时机体的敏感性。一些慢性疾病会伴随着GDF15水平的上升，比如地中海贫血。作者收集了这些疾病患者在怀孕后的信息。作者发现地中海贫血的患者怀孕后只有5%的孕妇描述有恶心呕吐的症状。

该研究阐述了GDF15在孕吐中的作用机制，为重度孕吐的治疗和预防提供了可能的策略。

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06921-9

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