Nature：刘传聚团队证实阻断Nav1.7可防止骨关节炎进展和疼痛

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是一种以渐进性关节衰竭为特征的退行性疾病。然目前还不清楚骨关节炎的主要原因是否是软骨损伤，但骨关节炎总是涉及到软骨的破坏和独特的细胞外基质的丧失，这种基质通常保证了关节功能所必需的抗压弹性。尽管骨关节炎的发病率很高，但目前尚无有效的缓解和治疗方法，而且，涉及骨关节炎的分子机制仍不清楚。

除了关节软骨的显著损失外，骨关节炎的主要临床症状是疼痛。在关节组织中，包括滑膜和软骨下骨，专门的外周感觉神经元大量存在，并导致骨关节炎疼痛。这些神经元表达独特的电压门控钠通道（VGSC），有九种不同的VGSC——Nav1.1-Nav1.9，其中Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9被认为是作为疼痛治疗的有潜力的靶点，因为它们在背根神经节（DRG）内的外周感觉神经元中优先表达，并在外周疼痛通路中发挥着动作电位的起始和传播作用。

2024年1月3日，耶鲁大学医学院刘传聚教授、Stephen Waxman教授团队（傅文宇博士为第一作者）在Nature期刊发表了题为：Nav1.7 as chondrocyte regulator and therapeutic target for osteoarthritis 的研究论文。

这项研究证实了，背根神经节（DGR）中存在的电压门控钠通道（VGSC）——Nav1.7在非可兴奋性的软骨细胞同样表达并发挥调控骨关节炎进展的重要作用。阻断Nav1.7的药物（包括临床上使用的用于治疗癫痫和三叉神经痛的卡马西平）能够为骨关节炎带来实质性保护，为骨关节炎这种常见疾病的预防和治疗开辟了新道路。

刘传聚教授

刘传聚教授，1996年博士毕业于山东大学和中国科学院，此后在耶鲁大学进行博士后研究，自2002-2023年在纽约大学格罗斯曼医学院工作，历任助理教授、副教授、正教授。2023年8月，刘传聚教授加入 耶鲁大学医学院任终身正教授终身教职。他的主要研究领域集中于肌肉骨骼健康和疾病，特别是炎症、关节和骨骼与年龄相关的变化以及疾病，在 Nature 和 Science 等知名期刊上发表了约200篇论文。

虽然电压门控钠通道（VGSC）在可兴奋细胞中的表达是众所周知的，但它们也被观察到存在于非可兴奋细胞类型中，包括星形胶质细胞、小胶质细胞、巨噬细胞和癌细胞。软骨是无血管和无神经的，但血管生成和感觉神经生长到骨关节炎软骨中可能有助于骨关节炎的疼痛。尽管有证据表明VGSC的异常激活有助于骨关节炎疼痛，但软骨细胞中VGSC的存在和功能以及它们在骨关节炎进展和疼痛中的作用仍然在很大程度上是未知的。

为了识别骨关节炎中差异表达基因，研究团队对正常软骨和骨关节炎软骨细胞进行了RNA测序（RNA-seq）分析，确定Nav1.7是骨关节炎软骨细胞唯一显著表达上调的VGSC，其其密度为0.1-0.15个通道/μm2和350-525个通道/细胞。

研究团队在多个在多个骨关节炎小鼠模型中通过敲除Nav1.7证实，背根神经节（DRG）神经元中表达的Nav1.7参与了疼痛，而软骨细胞中表达的Nav1.7则调控骨关节炎进展。使用Nav1.7选择性阻滞剂（PF-04856264）或临床使用的泛Nav通道阻滞剂（卡马西平，一种治疗癫痫和三叉神经痛的药物）对Nav1.7进行药理学抑制，显著改善了结构性关节损伤的进展，并减少了骨关节炎疼痛。

从机制上来讲，Nav1.7阻滞剂调节细胞内Ca2+信号和软骨细胞分泌组，影响软骨细胞生物学和骨关节炎进展，从而发挥对软骨的保护作用。

骨关节炎中软骨细胞和背根神经节中神经元表达Nav1.7的机制模型，及Nav1.7阻断对骨关节炎和疼痛的改善

总的来说，该研究证明了Nav1.7是一种在软骨细胞中表达的电压门控钠通道（VGSC），其可作为防治骨关节炎进展和非阿片类止痛治疗的双重靶点，该研究还证明了阻断Nav1.7的药物（包括临床上使用的卡马西平）能够为骨关节炎带来实质性保护，为骨关节炎这种常见疾病的治疗开辟了新道路。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06888-7