催化多步连续流反应在连续流动化学中的应用

流动化学的最终目标是能用简单的底物连续而有序地产生复杂的有机分子。近十几年来，科学家们对这种理想型流动反应的集成进行了研究，其中最经典的例子是Tsubogo等[1]报道的（R）-和（S）-咯利普兰的多步连续流动合成。

咯利普兰是一种GABA衍生物，具有抗炎、免疫抑制和抗肿瘤等作用。Tsubogo等使用可从商业上购买的苯甲醛和硝基甲烷为起始原料，在不分离任何中间体、催化剂、副产物和剩余试剂的情况下在连续流系统中通过8步反应（4步使用非均相催化剂）合成（S）-咯利普兰，产量为997.8mg/24h，ee值为96%。4步非均相催化反应包括：硝基甲烷与芳醛的催化缩合反应、PS-（S）-pybox-CaCl2催化丙二酸二甲酯的不对称加成反应、Pd/DMPSi-C催化硝基的还原反应、Si-COOH催化甲酯的水解脱羧反应，如图1所示，该流动系统可以至少稳定工作1周。

图 1 连续流动系统中合成（R）/（S）-咯利普兰

在该流动系统中，每个步骤都可以通过接收器进行实时分析，而且所有使用的催化系统都是理想的Ⅳ型催化系统，在目标产品中没有检测到固体催化剂残留。

此外，这是第一个在多步连续流系统中合成药物或生物活性物质时使用手性催化剂的例子，并且只需将PS-（S）pybox-CaCl2替换成PS-（R）-pybox-CaCl2即可对（R）咯利普兰进行连续流动合成，作者还认为该流动系统同样适用于其他GABA衍生物的连续流动合成。

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通过将非均相催化剂应用到连续流动系统中，在连续流动条件下进行的催化反应，与传统的间歇合成方法相比，这种催化流动反应合成方法更安全、更经济、更省时、更节省空间，在环境相容性、效率和安全性方面具有优势，更符合绿色可持续化学的要求。

由于反应发生在有催化剂填充的狭小空间中，使得反应物可与催化剂充分接触，增加活性中间体的浓度，提高反应活性。此外，将非均相催化剂应用到连续流动系统中还可以避免相关杂质的产生或 催化剂的残留，反应结束后无需处理，使化合物的多步连续流动合成能够有效进行。

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参考文献

[1] Tsubogo T，Oyamada H，Kobayashi S. Multistep continu ous-flow synthesis of（R）-and（S）-rolipram using hetero geneous catalysts [J]. Nature，2015，46（29）：329-332.