“28天环游氏界”罗氏实体瘤学术月第四期｜星辰大海，诗和远方——共寻临床研究结果关键数据的思辨与解读

*仅供医学专业人士阅读参考

第四期罗氏实体瘤学术月会后报道，精彩内容完美收官！

2023年12月23日，罗氏制药中国举办的“28天环游氏界”实体瘤学术月活动第四期在线上正式召开。第四期主题围绕“临床研究结果关键数据的思辨与解读”，罗氏制药中国医学与个体化医疗部乳腺肿瘤领域团队负责人张人漪先生担任第四期主持人，杜克大学医学中心罗晟教授，罗氏全球药品开发中国中心注册部王磊女士带来学术分享。

从临床试验评估主体出发，关注评估结果差异

在抗肿瘤临床研究中，可以看到独立评审委员会（IRC）评估的结果与研究者评估的结果之间存在差异。为什么会产生这种差异？在两者存在分歧的情况下，美国食品药品监督管理局（FDA）会倾向哪种结果？杜克大学医学中心罗晟教授带来了《抗肿瘤药物临床试验“独立评审委员会”和“研究者”评估差异》精彩分享。

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评估产生差异的原因和两者的可靠性差异

以ALEX研究为例，该研究是一项随机、开放标签的Ⅲ期研究。共纳入303例既往未治疗的晚期ALK融合阳性NSCLC患者，以1:1比例随机分配至阿来替尼或克唑替尼组治疗。主要研究终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点为IRC评估的PFS、至中枢神经系统（CNS）进展时间、客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）。肿瘤评估每8周进行一次，直到疾病进展。

从研究结果[1]分析，研究者评估的结果与IRC评估的结果存在部分差异。在研究者评估结果中可以看到HR=0.47，P<0.001；IRC的结果为HR=0.50，P<0.0001。虽然结果总体上差异并不明显，但是哪个结果更可靠？造成差异的原因是什么？从FDA的统计分析计划（SAP）中可以看到PFS会受到研究者和IRC的同时评估，两者的测量方法本质上没有明显的差异，但是评估主体的不同会导致评估结果的差异。与OS客观评估不同，PFS的评估可能受多种主观因素的影响，比如肿瘤测量的差异、靶病灶选择、新病灶检测失败、不同影像科医师和临床医师对进展的理解和解释差异等，这些主观因素都可能对治疗组之间的PFS结果评估造成不同影响。并且，阅片人本身以及不同阅片人之间的差异，在靶病灶选择以及肿瘤边缘测量等多方面的差异也可能对肿瘤缓解的评估结果产生较大的影响。

因此，在多中心研究中，虽然都采用统一的RECIST1.1评估标准，但相比于在几十甚至上百个中心由不同的研究者分别进行阅片评估，由一个或几个盲态独立评审委员会（BIRC）统一进行评估，显而易见可以更大程度地保证评估结果的一致性并减少偏倚。

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什么情况下应该采用独立评审委员会进行评估

对于ALEX研究而言，FDA最终采用了IRC评估的结果。为什么没有选择研究者评估的结果？从FDA于2018年发布的《临床试验影像终点实施标准行业指南》（以下简称指南）可以看到，研究中一些信息会对评估结果造成影响，如患者入组情况。研究者通常倾向性认为试验组获益可能较大，因此在评估结果时通常偏向试验组的数据。该如何做才能避免这一问题？指南中提到在开放标签的研究中，评估结果推荐IRC评估。IRC评估一方面可以减少不同研究中心所导致评估结果差异，另一方面与研究者评估结果相比，IRC评估更加公正客观，避免了研究者对试验组主观偏向的问题。

如果是双盲研究，FDA还会偏向于IRC评估的结果吗？以PALOMA-2研究为例，该研究是一项随机、双盲的Ⅲ期研究。该研究共纳入666名绝经后未曾接受过晚期疾病治疗的雌激素受体（ER）阳性、HER2阴性乳腺癌患者，以2：1的比例随机分配分别接受哌柏西利联合来曲唑和安慰剂联合来曲唑治疗。主要研究终点为PFS，次要终点是OS，客观缓解率（ORR），临床有效应答，患者报告的结局，药代动力学效应和安全性。研究结果[2]显示：哌柏西利组的中位PFS为24.8个月（95％置信区间[CI]，22.1-不可估计），而安慰剂组为14.5个月（95％CI，12.9-17.1） （疾病进展或死亡的风险比为0.58; 95％CI为0.46-0.72; P <0.001）。

研究者评估的结果显示HR=0.58，95％CI为0.46-0.72，P<0.001，IRC评估的结果显示HR=0.65，95％CI为0.51-0.84，P=0.001。可以看到研究者评估结果与IRC评估结果大同小异，试验组对比对照组都取得了阳性结果。问题随之到来，对于这两个结果FDA会更加认可哪个结果？从FDA审批文件中可以看到，FDA采用了研究者评估的结果。与ALEX研究不同，FDA采用了研究者评估结果，为什么会出现这样的情况？原因如下：一是PALOMA-2研究是双盲研究，避免了研究者偏向于试验组的问题。因此，研究者评估结果与IRC评估结果没有本质的区别。二是样本量大小，在评估中位PFS时，通常会选用较大的样本量评估。在样本量较小的情况下，评估的结果可能存在较大的偏差。

那在什么情况下使用IRC评估结果，什么情况下使用研究者评估结果？从FDA发布的《抗肿瘤药物和生物制品获批的临床试验终点指导原则》可以看到OS是不需要IRC评估的，ORR推荐IRC评估。值得注意的是，当临床研究是盲化研究时，PFS和DFS不一定需要IRC评估。但如果是因为不良反应导致破盲，评估结果还是需要IRC进行评估。以PHILA研究为例，讨论不良反应导致破盲的问题。在不良反应中，试验组的3级及以上的腹泻为46%，对照组为3%。在患者出现严重腹泻的情况下，研究者根据上述特征可以辨别患者是试验组还是对照组。这一情况会导致变相破盲，进而对研究结果造成偏差。因此，FDA会选择IRC评估结果。

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PFS测量频率指南要点

从FDA发布的《临床试验影像终点实施标准行业指南》中看到对于使用基于时间点的影像学指标作为主要终点的试验，所有试验组的影像学评估频率应该相同。如果评估频率不相同，可能会造成评价结果偏差。对于评估频率，应在基线和足够的频率下进行。同时，应根据疾病特点并参考行业标准确定。

从药品注册视角切入，洞察临床研究

临床试验在新药开发过程中占据核心地位，具有关键作用。洞察临床试验设计和执行的复杂性，深入理解如何高效地将研究成果转化为治疗策略至关重要。罗氏全球药品开发中国中心注册部王磊女士在会上带来了《临床试验与注册》的精彩内容。

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药品注册包括什么？

药品注册是指药品注册申请人（以下简称申请人）依照法定程序和相关要求提出药物临床试验、药品上市许可、再注册等申请以及补充申请，药品监督管理部门基于法律法规和现有科学认知进行安全性、有效性和质量可控性等审查，决定是否同意其申请的活动。药品注册前需进行药品的研发相关工作，药品的研发流程包括以下几个阶段：药物探索阶段，药学研究阶段，临床前研究阶段，临床研究阶段，以及临床后的审批上市。药物临床试验的开展离不开相应的管理，药物临床试验管理包括临床前研究、申报与审批、实施和上市后。其中申报与审批阶段与药品临床试验管理规范（GCP）密切相关，会涉及到GCP核查要点。在实施阶段，药审中心和监管机构重点关注的是受试者的安全。因此，符合GCP核查要点和保护受试者的安全是药物研发的重要核心。

药物上市注册的路径有哪些呢？一是完整上市路径，即在完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和临床试验等研究后，提出上市许可申请；二是直接上市路径是指经申请人评估无需或者不能开展药物临床试验，符合豁免药物临床试验条件的，申请人可以直接提出药品上市许可申请，如仿制药、按照药品管理的体外诊断试剂等；三是非处方药注册路径是符合新《药品注册管理办法》第三十六条规定情形的非处方药，可以直接提出上市许可申请。

药品注册分类有哪些？目前我国药品主要分为化学药、中药和生物制品。其中化学药品注册分类包括化学创新药、化学药改良型新药和仿制药。具体分为以下5类，1类：境内外均未上市的创新药；2类：境内外均未上市的改良型新药；3类：境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品；4类：境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品；5类：境外上市的药品申请在境内上市。中药注册分类包括中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药。生物制品包括生物制品创新药、生物制品改良型新药和已上市生物制品（含生物类似物）。具体分为以下3类：1类：创新型生物制品：境内外均未上市的治疗用生物制品；2类：改良型生物制品：对境内或境外已上市制品进行改良，使新产品的安全性、有效性、质量可控性有改进，且具有明显优势的治疗用生物制品；3类：境内或境外已上市生物制品。

众所周知，药物从研发到上市需要经过漫长的时间。药监机构为了能使新药更早的惠及广大患者出台了相关措施加速药物审批，包括突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序和特别审批程序。特别审批程序较为多见，如新冠疫情期间，多种药物通过此程序获批上市。

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不同临床试验设计中的注册考量

临床研究常见的类型分为理想世界研究、真实世界研究和二次世界研究。其中理想世界研究中最常见的是干预性试验，如单臂研究设计和随机对照设计。两者优劣势也是非常明显。随机对照研究能够平衡很多混杂因素，提高统计学检验的有效性，被公认为是评价干预措施的金标准。但是在一些情况下无法进行对照试验，此时单臂临床试验为较优选择。单臂研究是指设计为开放，不设立平行对照组，一般采用外部对照的一种临床试验。这些特征一方面加速了临床试验的进程，显著缩短了药物的上市时间，使晚期恶性肿瘤患者可以更快地获得治疗药物，但同时也导致了单臂临床试验本身的不确定性。对患者而言，试验带来的获益大于试验不确定性所带来的风险。

近年来，随着研究的进步出现了新型的临床试验设计，最常见的为适应性设计。适应性设计包括篮式研究、伞式研究、平台研究、无缝剂量选择、成组序贯设计、适应性富集以及样本量重新估计。适应性设计注册考量适应性设计注册考量重点如下：一是预设清晰，提前与药品监督管理局沟通达成一致；二是注册递交，在临床期间对药物生命周期做好管理。在数据方面，需要关注以下问题。数据质量是否符合GCP要求？数据是否可用于支持上市？数据是否循证完整？

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临床研究期间注册的相关工作

开展临床研究前药企或研究者需将临床研究申请提交给相关的监管部门，待监管部门审批后方可开展临床研究。临床研究期间会涉及众多变更，临床试验变更管理至关重要。根据变更类型是否增加受试者风险，选择审批类变更（有批件）、沟通交流或者报告类变更（无批件）。在研究开展期间，每年度需提交药品安全性报告，给研究者发送关于药品安全性信息的告知信等。在临床研究项目执行层面，需进行相关研究资料准备、向伦理委员会（EC）提供研究材料便于伦理审查以及解答可能会出现各种问题和疑问等相关工作。

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药品上市及上市后全生命周期管理

药品上市是指药品获得国家药品监管部门批准后开始销售和使用。药品上市后的全生命周期管理是指对药品从上市到报废的整个过程进行监管和管理，包括药品安全监测、药品质量控制、药品信息管理、药品生产管理、药品销售管理等方面。药物上市前需递交申请，等待国家药品监管部门的GCP核查。国家药品监管部门在收到申请后，会对临床研究的各种原始数据进行真实性、可靠性以及质量可控性的检查。药品上市后会涉及许多变更，如增加新的适应症、新的剂型、制药工艺优化等。根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生影响的风险程度，选择审批类变更（有批件），备案类变更（备案公示）及报告类（年报）变更（无批件）。

思考与分享

同一个国际多中心试验，为什么中国加入的这么晚？有哪些可能影响因素？

以前这种情况比较多见，目前有了极大的改善。中国策略属于全球策略的一部分，大部分情况能够紧跟全球的节奏，甚至在某些情况下中国是全球首例受试者入组（FPI）的国家。之所以会出现时间上的差距是因为中国临床试验在申请材料方面有一些特殊的要求以及平均审批仍略长于美国。除了经过我国药监局的批准外，还需要EC与中国人类遗传资源管理办公室（HGRAC）的批准，同时研究中心（site）的启动也需要时间。

为什么临床试验方案变更，有的就有药监局批件，有的却没有？

药监局会依据变更类型是否会增加受试者风险选择审批类变更（有批件），沟通交流类变更、报告类变更（无批件）。

明明我发起的IIT研究结果非常好且已经发表了文章，为什么这个结果不能直接用于产品注册？

根据法规要求和注册流程，临床研究如果用于支持药品上市和注册，需要在临床试验开始前获取临床试验通知件。研究者发起的研究通常缺少这一环节，因此研究结果不能直接用于产品注册。另外，研究数据是否循证完善？是否可用于支持上市？质量是否符合GCP要求？这些都是需要关注的问题。

某某公司这个IV期研究入组竞争太激烈了，优先级也不高，为什么不能直接停掉？

Ⅳ期研究可能是作为上市批准的要求，需在药监局规定的时限内完成，否则药品无法完成上市。如果研究有实际困难无法在时限内完成，研究者需要与药监局沟通调整。另外，发起者出于对产品整个生命周期的管理，需要通过Ⅳ期研究收集相关的数据。

“28天环游氏界”罗氏实体瘤学术月会议总结

至此，“28天环游氏界”罗氏实体瘤学术月会议完美收官。本次学术月会议涵盖了实体瘤领域多个重要议题，围绕着实体瘤领域的互相借鉴与发展趋势、上市后科研的设计与开展、临床研究运营的挑战与思考以及临床研究结果的关键数据的思辨与解读展开了深入讨论。会议第一期由明健先生、孙立章先生和张喆女士深刻剖析了乳腺癌、肺癌、肝癌三大实体瘤围手术期最新研究和诊疗进展，孙淳先生带来了实体瘤生物标志物研究与伴随诊断的精彩内容。会议第二期康德英教授以统计学知识引入围绕P值展开解读，陶沙女士探讨了如何设计、开展有价值的RWS。会议第三期刘佳女士分析了临床研究参与者的决策对研究的影响以及各方应在研究中所承担的责任，刘彦博先生探讨了在抗肿瘤药物临床研究中如何进行更有效的运营和管理。会议第四期罗晟教授分享了抗肿瘤临床试验中不同评估角度所带来的启示和挑战，王磊女士从药品注册的独特视角切入探讨了临床试验设计和执行的复杂性。期待上述内容能为与会专家和临床学者所受用，助力我国实体瘤临床研究更上一层楼，最终为广大患者带来更多生存获益的用药方案。

会议回放

第一期

第二期

第三期

第四期

参考文献：

[1] Solange Peters, et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2017;377: 829-838.

[2] Finn RS, Martin M, Rugo HS, Jones S, Im SA, Gelmon K, Harbeck N, Lipatov ON, Walshe JM, Moulder S, Gauthier E, Lu DR, Randolph S, Diéras V, Slamon DJ. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 17;375(20):1925-1936.

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