A+轮融资超亿元，专注体内基因编辑疗法，这家新锐有何优势？|专访尧唐生物吴宇轩博士

▎药明康德内容团队编辑

近期，基因编辑疗法新锐公司尧唐生物迎来诸多进展：11月底，尧唐生物宣布完成超亿元人民币A+轮融资，加速体内基因编辑药物开发；12月初，其首个基于LNP递送的体内基因编辑药物在中国申报临床，并获得受理；几天后，该药物在研究者发起的临床研究（IIT）中完成首例患者给药的好消息接踵而至。这一系列进展引发了行业对该公司的广泛关注。

尧唐生物成立于2021年7月，由基因编辑领域的科学家吴宇轩博士、陆钰明博士和拥有丰富LNP-mRNA药物产业界经验的王子君博士联合创立。该公司专注于结合mRNA体内递送技术和基因编辑技术，开发新一代mRNA药物和基因编辑药物，为患者提供创新型基因治疗方案。目前，尧唐生物的产品管线覆盖心血管疾病、代谢疾病、传染性疾病及更多常见慢性疾病和遗传性疾病等领域，这些创新的体内基因编辑疗法有望给这些患者带来“一次给药、终身治愈”的效果。

在基因编辑药物领域，尧唐生物的技术和产品管线有何优势？它们有望解决目前疾病治疗中的哪些难题？展望未来，基因编辑疗法领域又有望迎来哪些重要进展？带着这些问题，药明康德内容团队近日专访了尧唐生物创始人、首席执行官（CEO）吴宇轩博士。吴博士是哈佛大学博士后，在基因编辑药物开发领域拥有资深经验。

药明康德内容团队：在基因编辑药物开发领域，您认为当前面临的挑战有哪些？有什么解决方案吗？

吴宇轩博士：在基因编辑和细胞治疗相结合的体外基因编辑药物领域，我认为目前技术已经相对成熟，首款CRISPR基因编辑药物Casgevy在英国和美国的获批就是一个证明。在治疗领域方面，当前基因编辑药物面临的一个挑战是如何将该疗法拓展到更多适应症，尤其是使其从罕见病拓展到更广泛的常见病，因为很多适应症不适用于细胞移植的方法。

对此，我认为体内基因编辑药物是颇具潜力的解决方案。基于LNP-mRNA递送的体内基因编辑药物是一类通用性的治疗性药物，它可以在药企大规模生产后运输到医院端直接回输到患者体内。而通过与靶向不同组织和器官的载体结合，以及编辑不同的靶点，体内基因编辑药物可以治疗不同的适应症，因此潜力巨大。

药明康德内容团队：尧唐生物的基因编辑技术和正在开发的产品管线有何优势？它们有望解决目前疾病治疗中的哪些难题？

吴宇轩博士：尧唐生物的主要目标是开发基于非病毒载体的体内基因编辑药物。我们的一个核心优势是底层技术方面的创新性。例如，在CRISPR/Cas编辑器方面，我们筛选到了多个拥有全新序列的Cas蛋白，它们和已有的Cas9/12蛋白的序列同源性非常低，并基于此优化形成了公司的新一代基因编辑器YolCas。在碱基编辑器方面，我们利用公司的高通量基因编辑器进化平台，也开发出了具有更高效率和精确度的新型碱基编辑器YolBE。此外，我们还筛选和开发了一系列新型的脂质纳米颗粒（LNP）载体。

通过这些创新的技术和平台，我们可以开发出新一代的体内基因编辑药物，实现更好的药效和安全性，同时对多数疾病可以做到“一次给药，终身治愈”。我们希望结合LNP-mRNA体内递送技术和基因编辑技术，通过对CRISPR、碱基编辑和其它新一代基因编辑工具的持续开发和优化，对新一代LNP-mRNA药物生产工艺的创新型改进，开发出新一代更高效、更安全的体内基因编辑药物，为遗传性疾病、代谢性疾病和传染性疾病带来全新的治疗方案。

药明康德内容团队：要实现尧唐生物在研产品的全部潜力，还有哪些关键挑战？以及有哪些潜在的解决方案？

吴宇轩博士：体内基因编辑药物在全球是非常创新的药物，它是基因编辑技术和LNP-mRNA递送技术这两大前沿技术的融合，所以在技术层面面临很多挑战。一个挑战是基因编辑器。例如，传统的基于CRISPR/Cas9的碱基编辑器只能识别原间隔相邻基序（PAM)，对于很多遗传性突变，现有的基因编辑器无法对其进行高效修复。在尧唐生物，我们已通过自己的技术平台开发了一些新型基因编辑器和碱基编辑器，可以对一些“难以成药”的靶点进行编辑，使其可以成药。

第二个挑战是LNP递送。虽然LNP载体在肝脏、肌肉递送方面已取得很好的效果，但我认为其作为体内基因编辑药物载体的递送效率还有很大的提升空间。LNP的递送效率提高得越多，我们在静脉注射体内基因编辑药物或者体内递送这种作为酶替代疗的mRNA疗法时，所需要的剂量就会越低，对患者的潜在副作用就越小，也就越安全。所以，尧唐生物投入了很多的时间和精力在LNP载体的递送效率优化方面，并开发了新型的LNP。我们已经在NHP大动物实验中证明了尧唐生物的LNP对基因编辑器的递送能力是显著优于传统LNP的。

第三个挑战是工艺放大。LNP-mRNA药物在全世界的临床转化时间并不长，如何通过工艺优化和放大建立起一套成功的生产体系，生产出高质量、高产量的LNP-mRNA药物并不是一件容易的事情。再加上体内基因编辑药物所包裹的mRNA分子量通常比较大，所需要的剂量也比普通的mRNA疫苗高几百倍甚至上千倍，这就对它的CMC、安全性控制等提出了更高的要求。我们公司联合创始人王子君博士此前在mRNA疫苗和体内基因编辑药物领域拥有非常丰富且成熟的经验。在她的带领下，公司已建立起来了一套完善的LNP-mRNA药物生产和质量检测、控制系统，该系统生产的药物已经在初步临床试验中展示出了极佳的安全性。

药明康德内容团队：尧唐生物的整体产品开发策略是什么？未来几年，在研发管线方面有望迎来哪些里程碑进展？

吴宇轩博士：开发策略上，我们的适应症围绕罕见病和常见病两个方向。目前，尧唐生物已经在代谢性疾病、遗传性疾病、传染性疾病领域建立了十余款在研产品，针对的适应症包括家族性高胆固醇血症（FH）、转甲状腺素蛋白淀粉样变（ATTR）、原发性高草尿酸症（PH1）、遗传性血管性水肿（HAE）、乙型肝炎等等。

我们开发的创新体内基因编辑药物YOLT-201注射液的临床试验申请已经获得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理，针对的适应症为ATTR，包括治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN）和转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变（ATTR-CM）。YOLT-201采用先进的体内基因编辑技术及脂质纳米颗粒（LNP）递送技术，其所包裹的基因编辑器可以在人肝脏中实现高效特异的TTR靶基因编辑，有望实现“一次给药，彻底治愈”ATTR疾病的目标。同时，YOLT-201的IIT临床研究已经完成首例患者给药，预计在2024年上半年会有初步的临床结果。此外，我们第二款候选药物也有望在明年进入临床阶段。

药明康德内容团队：您如何看待当前生物医药行业的创新趋势？创新机会在哪里？您对未来几年的预判是怎样的？

吴宇轩博士：创新是生物医药行业未来发展的必然趋势。在体内基因编辑药物领域，我认为未来的创新机会还是在基因编辑工具的持续优化和非病毒载体的体内递送技术方面。病毒载体经过几十年的发展已到了一个瓶颈期。病毒载体伴随的免疫源性、递送效率、安全性等问题，我觉得需要靠更加革命性的创新技术手段才能突破。

随着纳米材料技术的发展，我相信在几年之后，除了现在已有的靶向肝脏的体内基因编辑药物、肌肉注射的mRNA疫苗之外，我们在肺部、血液细胞、免疫细胞、神经细胞等其它组织和器官的递送方面也会取得非常大的进步。等到这些不同的组织和器官的递送问题都解决之后，体内基因编辑或者说基因治疗药物可能会真正迎来蓬勃发展，迈入一个崭新的阶段。

药明康德内容团队：在原始创新方面，您认为科研转化目前还面临哪些挑战？面对这些挑战，您觉得哪些新手段、新方法、新技术有望破解这一“魔咒”，为患者带去更多希望？

吴宇轩博士：我认为当前中国科研界和产业界的互动与合作还需提高。一些基础研究科学家对产业转化的需求并不十分了解，并且他们与产业界的交流也相对较少，这导致许多科学家在不清楚产业界需求的情况下开展研究。如果要改善当前的这种局面，科研界和产业界都需要共同努力。科学家需要更多地研究产业界真正面临的困难和临床需求，而产业界也需要定期与相关领域的科学家进行互通。我们需要有一种更开放的态度，去了解彼此的领域和世界，这样才能形成一个更好的良性循环，产出更多可以进行下游转化的技术或药物。

图片来源：123RF

药明康德内容团队：您如何看待合作在新药研发中的作用？具体到基因编辑药物领域，我们需要怎样的合作，以加速创新疗法问世？

吴宇轩博士：在创新药研发领域，合作是不可或缺的。在基因编辑药物领域，合作的模式也有很多。一种是不同的Biotech公司间的合作。例如，在尧唐生物正在开发的体内基因编辑药物领域，虽然我们拥有自己的基因编辑器和递送载体，但一个公司不可能覆盖所有的领域。因此，当我们需要进行体内递送，例如免疫细胞递送、血液细胞递送或者神经细胞递送时，都可能需要与从事肿瘤免疫、CAR-T等领域的细胞治疗公司进行深入地交流和合作，才能加快创新疗法的研发进度。

另一种合作模式是Biotech公司与大型制药公司间合作。在体内基因编辑药物领域，有些药物针对的是像高胆固醇血症等这样的大适应症。对于这种大适应症的临床试验，在初期阶段，Biotech公司或许可以自行开展，但到了2期和3期临床，甚至商业化阶段，所需要的投入和资源是非常大的。通过与大型制药公司合作，可以更加高效地推动这些基因治疗药物的研发进程。同时，大型制药公司的临床经验也可以更好的帮助这些药物顺利完成临床试验。

无论与Biotech还是大型制药公司合作，都需要BD的活动来促成，设立专门的BD岗位和团队显得尤为重要，我们今年已经引入了一位经验丰富的国际化BD专家林剑先生，希望通过他的加入为公司的发展带来外部合作的赋能和升级。

此外，基因治疗药物作为一种非常创新、前沿的疗法，目前整体处于产业化早期阶段，因此也需要更多的资本支持，来加速它的产业化进程。同时，我们也需要与监管机构、保险机构建立更多沟通，共同构建一个良性循环的支付体系，这样不仅可以提高基因疗法对患者的可及性，也可以反过来助推基因编辑药物领域的进一步发展。

药明康德内容团队：如果我们在10年后再次相聚于此，您认为基因编辑药物领域格局会有哪些变化？能否为我们描绘一幅10年后的相关场景？

吴宇轩博士：我认为10年之后基因治疗或基因编辑领域将有可能迎来大的革命性变化，同时在临床转化上也会取得重大成果。最大的变革性进展可能还是在递送方面。现有的一些基因编辑器，例如CRISPR/Cas、碱基编辑器，它们的递送效率在肝脏里的某些靶点已足够成药，未来无非是将这些技术拓展到更多的靶点和适应症上。但基因疗法如果想要实现真正的大飞跃，那必须在提高递送效率方面取得突破。若有一天行业能利用安全的非病毒系统结合全新的基因编辑器在人的免疫细胞、神经细胞、肌肉细胞里实现高效的递送，那将可能在医疗界引发一场大的革命。

药明康德内容团队：展望即将到来2024年，能否用一句话来描述下您的期待？

吴宇轩博士：对于尧唐生物，我希望公司的首款体内基因编辑药物临床试验能够在2024年取得积极的结果，推动体内基因编辑药物领域的发展。对于整个生物医药行业，我希望Biotech公司的创始人和投资者能够团结一致，共克寒冬，并提前做好准备，共同迎接生物医药领域下一个辉煌期的到来。

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