上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
细胞疗法被认为非常适合治疗帕金森病（PD），因为其发病机制相对简单，以中脑黑质致密部多巴胺能神经元局限性退化为特征。在动物实验和人体试验中，移植人胎儿腹侧中脑组织或细胞已经证明了能够帮助运动功能的恢复。
然而，这些结果往往不一致，这突显了对改进细胞疗法方案的需求，以确保产生足够数量的明确定义的中脑多巴胺能（mDA）神经元细胞，并采用标准化的细胞制备和移植程序。
最近的技术进步已经使人多能干细胞（hPSC），例如胚胎干细胞（ESC）和诱导多能干细胞（iPSC），能够高效生成mDA神经元，为努力建立基于hPSC的帕金森病移植疗法铺平了道路。许多研究表明，当移植到帕金森病动物模型中时，hPSC来源的mDA祖细胞很好地整合到宿主大脑中，并成熟为功能性的mDA神经元，显著改善运动功能。
近日，延世大学医学院的研究人员在Cell Stem Cell期刊发布了题为：Preclinical and dose-ranging assessment of hESC-derived dopaminergic progenitors for a clinical trial on Parkinson's disease 的研究论文 【1】 。
该研究从临床级人胚胎干细胞（hESC）中大规模生成高纯度的中脑多巴胺能（mDA）祖细胞，并在体外和体内验证了mDA祖细胞的安全性和有效性。mDA祖细胞以移植剂量依赖性地改善了帕金森病大鼠模型的疾病相关行为。基于这些这些临床前研究结果，研究团队获得了韩国食品和药物安全部批准进行帕金森病细胞疗法的1/2a期临床试验，并开始了对12名帕金森病患者的治疗。
2020年5月，麻省总医院的研究人员在《新英格兰医学杂志》（NEJM）报告了一项开创性研究 【2】 ，一名接受自体移植hiPSC来源的mDA祖细胞的帕金森病患者，在植入后24个月时表现出临床症状稳定或改善。现在，这种方法得到了进一步的发展，hiPSC来源的hESC来源的mDA祖细胞开始进入到早期临床试验阶段。
将细胞移植用于帕金森病的临床应用的第一步是全面定义细胞产品特征。确定细胞是否在GMP条件下使用临床级材料生产，以及它们是否符合预期的临床使用标准至关重要。随后，临床前研究应该通过大规模动物实验产生令人信服的疗效证据，并系统地检查长期安全性相关问题，如毒性、生物分布和致瘤性。此外，临床前研究需要确定移植的最佳细胞剂量范围，作为人类试验的参考。最重要的是，整个研究设计必须细致，结果必须以公正的方式评估。这通常需要与CRO公司合作，并与监管机构进行广泛讨论。
该论文描述了一项临床前研究的过程和结果，旨在将人胚胎干细胞（hESC）来源的中脑多巴胺能（mDA）神经元用于治疗帕金森病的人体临床试验。
该研究使用的细胞分化方法已经得到优化，以便临床应用，确保符合GMP标准。这种优化方法能够大规模生产高纯度、低温可保存的mDA祖细胞，同时保持严格的质量控制。由独立CRO公司使用免疫缺陷大鼠进行的长达一年的大规模移植研究表明，移植的mDA神经元没有导致致瘤性、显著毒性或注射部位外的异位整合。此外，临床mDA前体细胞显示出治疗潜力和剂量范围，在毒素诱导的半帕金森大鼠中产生了治疗效果。这些发现提供了有关人体试验适当细胞剂量的必要信息。
具体来说，该论文介绍了在严格的GMP条件下从临床级hESC中大规模提取高纯度mDA祖细胞的方法，还在符合良好实验室规范（GLP）的设施中评估了这些细胞在免疫缺陷大鼠中的毒性、生物分布和致瘤性。将不同剂量的mDA祖细胞移植到半帕金森大鼠模型中，观察到在最小有效剂量范围为5000-10000个mDA祖细胞时，出现了显著的剂量依赖性的行为改善。这些结果为确定人类临床试验的低细胞剂量（315万个细胞 ）提供了见解。
基于这些实验结果，研究团队获得了韩国食品和药物安全部批准进行帕金森病细胞疗法的1/2a期临床试验，并开始了治疗帕金森病患者的临床试验。
论文链接：
1. https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(23)00401-0
2. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1915872
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