不良反应争议不断 中药注射液再评价提上日程

■廖木兴/图

中药注射液上市后再评价工作提上日程。12月19日，国家药监局召开了已上市中药注射液上市后研究和评价专家工作组成立会议，表示要推动持有人加快开展中药注射液上市后研究和评价工作，明确相关技术要求，指导持有人完善安全性有效性证据等。即药品持有人须完善产品安全性、有效性证据，并由专家组把关。过去十多年，国家药监局已多次提出中药注射液上市后要再评价，并淘汰了大批产品。行业优胜劣汰让头部药企的竞争优势更为明显。

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上市后再评价

聚焦适应症、不良反应等

据了解，专家工作组第一批专家包括28名成员，组长为中国工程院院士张伯礼。张伯礼曾表示，要加快推进中药注射剂上市后再评价工作，对于临床多年实践有效且经过安全评价的中药注射剂，考虑其对于重危患者在关键时刻是能救命的，应该予以积极推广使用。同时也要褒贬分明，分类管理。他曾多次大声疾呼：近1/3的中药注射剂工艺技术落后、安全疗效无保证，应该果断淘汰；1/3需要按照要求补课，并限期完成。

所谓上市后再评价，指的是根据医药学的最新学术水平，从药理学、药剂学、临床医学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等方面，对已批准上市的药品在社会人群中的疗效、不良反应、用药方案、稳定性及费用等是否符合安全、有效、经济的合理用药原则做出科学评价和估计。

中国中药协会合理用药专委会常务副主任委员康震曾指出，中药注射剂也是中药，要辨证使用，不能乱用更不能滥用。中药注射剂再评价，评的是适应症、不良反应等信息，体现的是行业对于中药注射剂使用的谨慎态度。“中药注射剂目前还有一些技术问题待突破，需要更多的临床研究、规范的管理和客观的临床评价，有利于中药注射剂产业的良性发展。”

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中药注射液

曾发生不少严重不良事件

诞生于1941年的柴胡注射液是我国第一支中药注射液，其被用于退烧、流感预防。由于当时医疗资源匮乏，中药注射液成为新贵，对我国健康卫生事业有很大贡献。上世纪六七十年代，国家开始大力推进中医药发展，中药注射液迅猛崛起，鼎盛时期曾达到1400多个品种。但是，中药注射剂成为新贵的同时也因被神化而滥用，蓬勃发展的同时，由于其生产过程中存在的不规范等诸多原因，早年多次因安全性问题被舆论关注。最为人熟知的两例中药注射剂安全性事件分别是2006年的鱼腥草事件和2009年的双黄连注射液致死事件。

2006年，全国范围内出现了多起静脉滴注鱼腥草注射液过程中儿童发生严重过敏性休克的事件，其中一人不幸死亡。2009年，全国发生了多起双黄连注射液致死事件。青海省三名患者静脉输注标示为黑龙江乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司生产的双黄连注射液后，发生疑似不良反应，出现呼吸困难、发热等症状，其中一名62岁的女患者抢救无效死亡。后又有安徽、云南和江苏各有一名患者在使用了多种药品后死亡，这些药品中就包括标示为黑龙江多多药业有限公司生产的“多多牌”双黄连注射液。有专家怀疑，这几起死亡事故的发生极有可能与双黄连注射液有关。

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给药方式及药品产地、质量、工艺等

带来使用风险

业内相关人士表示，中药注射液的使用风险，主要有两大类原因。一是药品本身，各厂家生产使用的原药材产地不同、质量参差不齐，这都极大影响了疗效，也对药品的安全性有重要影响。而一些中药注射液的生产企业重销售轻研发，不重视中药注射液工艺研发，难以保障产品的稳定性和均一性。此外，中药注射液药品说明书内容过于简单，缺乏“不良反应”“禁忌”“注意事项”“药物相互作用”等明确内容，缺乏对特殊群体如老人、孕妇、儿童等的用法用量指引，导致临床应用中不规范，容易发生问题。二是使用患者，从不良反应报告总结分析发现，出现不良反应的患者个体有用药过敏史，尤其是老人、儿童、体弱者，更易发生不良反应，可见不良反应的发生与患者的体质等因素有关。

“中药注射液，风险在于其给药方式。”一位中医生表示，相比普通的静脉注射，它不是西药而是中药；相比普通的中药，它不是口服而是注射。中药注射液成分复杂，尤其难以进行杂质控制，保证其成分的纯度。当大分子物质直接进入血液循环，引起毛细血管堵塞、炎症，甚至引起严重过敏反应就变得可能了。而且，中药注射液属于中药复方制剂，在发生重大医疗事故时，很难发现到底何种成分是关键原因。

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重订说明书、部分限用等监管措施

降低不良反应率

国家药品不良反应监测中心2023年3月24日组织发布的《国家药品不良反应监测年度报告（2022年）》显示，化学药占2022年不良反应/事件报告的82.3%，舆论争议较大的中成药方面总体比例呈下降趋势。与2021年相比，2022年中药不良反应/事件报告数增长率为2.1%，严重报告占比为5.8%，低于总体药品不良反应/事件报告中严重报告占比。而且，中药注射给药不良反应在总体不良反应中占比24.8%，创五年来新低。这一数字从2017年以来分别是54.6%、49.3%、45.5%、33.3%、27.5%，逐年下降。

不过，这一现象出现的原因主要归功于近几年对其使用的严格限制。

2000年后，中药注射液的不良反应逐渐被媒体报道，逐渐步入严格监管的时期。除了要求重新修订说明书，部分医疗机构已经开始停用或限用中药注射液，医保目录也对部分中药注射液做出了严格的报销使用范围限制。

重新修订说明书成为必须。2005年至2019年3月，国家药监局共要求茵栀黄注射液、柴胡注射液、双黄连注射液等21种中药注射液修订说明书，明确孕妇或儿童禁用。2018年成为中药注射剂的说明书被密集修改的一年，血栓通注射剂、清开灵注射剂、丹参注射剂、双黄连注射剂、柴胡注射液等9种中药注射剂被点名，要求修订说明书中的不良反应、禁忌及注意事项内容，并首次明确标示了禁用对象。

部分医疗机构停用或限用中药注射液。2017版《国家医保药品目录》首次对中药注射液严格限制使用规范，列出了对26种“在二级及以上医疗机构使用”予以报销的中药注射剂限制，部分还备注增加了重症、病种等方面的限制，医保支付标准还下调了中药注射剂部分产品的医保支付比例。2019版《国家医保药品目录》对中药注射剂使用做出更明确、严格限制，限制基层使用的注射剂增加到33种，部分种类直接剔除。

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上市后再评价

有利于优胜劣汰

2009年、2010年，国家药监局两次发布文件征求中药注射剂安全性再评价相关技术评价指导原则的意见，从非临床研究、临床研究、生产工艺、质量控制、风险控制等多个方面制定了多维度的评价指导原则。今年12月19日国家药监局表示要开展已上市中药注射剂上市后研究和评价，是再次强调中药注射液上市后评价的必要性。

在国内多年来持续开展的中药注射剂研究评价过程中，部分产品被宣布淘汰或拟淘汰。

2012年10月底，国家药监局将柴辛感冒注射液、穿山龙注射液、肝净注射液、肝欣泰注射液、田基黄注射液、勒马回注射液、汉肌松注射液、土贝母皂苷注射液、痛可宁注射液、乌头注射液、注射用脑心康（冻干）列入《拟淘汰的中药注射剂品种名单》。

2022年1月，国家药监局发布通知称，经上市后再评价，决定自即日起停止莲必治注射液在我国的生产、销售、使用，注销药品注册证书。这是首个被国家药监局主动出手注销文号的中药注射剂。该品种涉及神威药业集团有限公司、无锡济煜山禾药业股份有限公司、江苏九旭药业有限公司3家企业共6个批准文号。

优胜劣汰之中，头部药企的竞争优势越发明显。康缘药业、红日药业、大理药业、济民可信、益盛药业、神威药业、辅仁药业、九芝堂、丽珠集团等站住了脚跟。

据统计，我国中药注射剂现有140多个品种共1252个批文，但仍达千亿元市场。米内网数据显示，2016年中药注射剂在中国公立医疗机构终端的市场规模已经超过1000亿元。即使是受再评价等政策影响，中药注射剂2017的年销售额仍在千亿元左右，达到1021.5亿元。2022年、2023年医保目录都为部分中药注射液解限，对于行业整体存在积极催化，相关企业2024年中药注射液市场还会快速增长。

■新快报记者 梁瑜