转移瘤或可实现无侵入式免疫监测

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撰文 | 我的闺蜜老红帽

免疫疗法，如过继性细胞疗法（adoptive cell therapy，简称ACT）和免疫检查点抑制疗法（immune checkpoint blockade therapy，简称ICB），是治疗人转移性实体上皮癌的极具临床前景的干预手段【1-4】。虽然肿瘤的免疫细胞浸润因肿瘤的分期和组织学而异【5】， 但绝大多数转移性肿瘤仍保留了针对肿瘤抗原和由体细胞肿瘤突变（新抗原）编码的CD8+和CD4+ T细胞免疫识别机制，这表明即使在传统上被认为是免疫静默的肿瘤中仍存在抗肿瘤免疫反应【6-8】。

抗肿瘤T细胞、抗原特异性以及同源T细胞受体（T cell receptors，简称TCRs）的鉴别，为设计下一代工程细胞疗法提供了关键性信息。从外科切除的肿瘤中获得的肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-infiltrating lymphocytes，简称TILs）是分离和鉴定抗肿瘤T细胞的丰富来源。体外培养的TIL可以用于功能性识别肿瘤特异性抗原，它们的TCR可以通过耗竭T细胞表面表型标记分离。但是，这些标记通常是非特异性的，在肿瘤无关的TIL上也会表达，从而破坏对抗肿瘤TIL的准确鉴定。与之相对的是，可以使用预装载肿瘤新抗原结合肽的人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，简称HLA）蛋白的荧光、金属标记或DNA条形码多聚物来识别来自TIL和血液的新抗原反应CD8+ T细胞。然而，这种方法需要先验知识，根据适应于患者HLA等位基因的预测算法来确定候选HLA结合肽。

最近，分析抗肿瘤、新抗原特异性TIL的单细胞转录组（single-cell transcriptomic，简称scRNA）数据取得了重大进展，揭示了肿瘤反应的人类TIL的表型、分化状态和TCR库。这些研究发现，抗肿瘤T细胞功能失调程序在人类癌症中均有表达，并强调了转移性肿瘤沉积物中功能失调TIL占据主导地位。此外，这些研究还表明，仅基于TIL的转录组状态鉴定抗肿瘤TCR是可以实现的。但是，这种TIL分析需要从患者体内侵入性地切除肿瘤，然后再从中分离出TIL。

外周血液是一种用于抗肿瘤T细胞及其TCRs分析的替代来源，可以避免侵入性手术和TIL的培养。从免疫监测的角度来看，识别和研究循环系统中的抗肿瘤T细胞状态可以从广度和深度两方面，提供有关转移性癌症患者抗肿瘤T细胞免疫的底层逻辑。重要的是，目前尚不清楚人类的抗原复制库、TCR库和抗肿瘤T细胞的表型状态是否在肿瘤和血液之间有所不同。最近有工作指出，在小鼠中，循环血液中的抗肿瘤T细胞与TIL的克隆和表型重叠，尽管它们与转移性人类癌症的相关性尚不清楚。另外，深入研究外周血液（peripheral blood，简称PBL）的新抗原特异性T细胞是难点还在于含量很低。

近日，来自美国National Institutes of Health的Steven A. Rosenberg研究组在Cancer cell上发表题为Phenotypic signatures of circulating neoantigen-reactive CD8+T cells in patients with metastatic cancers的文章，就上述问题进行了深入研究。

来自外周血液的T细胞可以为研究抗肿瘤T细胞提供丰富且无侵入性的样本来源。通过对来自6名转移性癌症患者的36个新抗原特异性T细胞克隆的单细胞转录组分析，作者报告了抗肿瘤PBL源CD8+ T细胞（NeoTCRPBL）的转录和细胞表面特征。与TIL和PBL新抗原特异性T细胞的比较表明，NeoTCRPBL T细胞含量较低，并且相对于其TIL同源细胞来说，功能失调的记忆表型水平较低。对100个抗肿瘤TCR克隆型的分析表明，大多数NeoTCRPBL群体的靶标与TIL相同。然而，NeoTCRPBL TCR库仅部分与TIL发生重叠。从6名潜在患者的PBL中的NeoTCRPBL特异性表型相关TCR进行预测和证实，表明靶向肿瘤突变、病毒致癌基因和患者来源肿瘤信心的克隆型富集度很高。

综上所述，作者所定义的NeoTCRPBL特异性表型提供了一种从癌症患者的外周血中识别抗肿瘤T细胞来源的替代方法，从而可以实现无侵入式免疫监测。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.11.005

制版人：十一

参考文献

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