Cell 子刊：曾艺揭示乳腺干细胞与免疫微环境细胞新相互作用机制

干细胞以其弹性和应激后活性增强而闻名。在发情周期中，乳腺经历了频繁的重塑和反复的应激，但乳腺干细胞(MaSCs)如何应对应激并促进再生尚不清楚。

2023年12月22日，国科大杭州高等研究院曾艺及陈剑峰共同通讯在Cell Stem Cell在线发表题为“Niche inflammatory signals control oscillating mammary regeneration and protect stem cells from cytotoxic stress”的研究论文，该研究发现细胞毒性应激诱导的CD11c+导管巨噬细胞激活有助于干细胞存活并阻止分化。

这些巨噬细胞在发情周期以振荡方式通过IL1β-IL1R1-NF-kB信号传导促进Procr+MaSC活性。在MaSCs中删除IL1R1会导致干细胞丢失和管腔分化歪斜。此外，在化疗药物紫杉醇的细胞毒性应激下，导管巨噬细胞分泌更高水平的IL1β，促进MaSC存活并阻止分化。抑制IL1R1使MaSCs对紫杉醇增敏。该研究结果揭示了调节再生的反复炎症过程，为应激诱导炎症及其对干细胞存活的影响提供了见解，可能影响癌症治疗效果。

再生是一种使失去的细胞或组织能够恢复的机制，类似于先前结构的原始形式细胞毒性应激可对组织稳态产生不利影响，导致细胞死亡和细胞可塑性改变。然而，干细胞对压力表现出显著的弹性，一旦压力减轻，它们可以以增强的活性重新出现。连接应激和干细胞行为的分子机制仍然知之甚少。

乳腺为双层上皮，具有周期性再生的特点。腺体在反复出现的发情周期中经历周期性的形态变化，包括发情前期、发情期、退情期和退情期在哺乳期，乳腺发育成最复杂的上皮结构，有许多侧分支和肺泡，并通过细胞死亡和重塑而退化然而，在下一个发情周期中，腺体可以再生并经历另一个周期的增殖和分化，以响应激素的提示。这种周期性的再生是由乳腺干细胞(MaSCs)的活动推动的。

通过移植或结合遗传谱系追踪(genetic lineage tracing)，已经在成人组织中发现了各种乳腺干细胞/祖细胞群，这反映了上皮结构内在的复杂性。一般认为，单能性祖细胞主要在青春期和怀孕期间进行日常的体内平衡和产后形态发生，而多能性MaSCs则被认为参与长期的导管维持。先前的研究鉴定了表达蛋白C受体(Procr)的MaSCs.。Procr标志着可以在谱系追踪中分化为基底细胞和腔细胞的MaSCs群体，并且在移植中具有强大的重构能力。Procr也与标记三阴性乳腺癌子集的癌症干细胞有关，可以作为癌症治疗的靶点。Procr+MaSCs的消融导致乳腺缺陷，说明了它们在发育和体内平衡中的重要作用。然而，目前尚不清楚Procr+MaSCs如何响应生态位刺激并促进发情周期依赖性乳腺重塑。

机理模式图（图源自Cell Stem Cell）

在乳腺组织中发现了两种不同类型的组织巨噬细胞：基质巨噬细胞和导管巨噬细胞。然而，以往对乳腺巨噬细胞的研究主要集中在基质巨噬细胞上，基质巨噬细胞在乳腺发育中起着至关重要的作用。这些作用包括吞噬凋亡的上皮细胞，组织胶原纤维促进导管伸长和影响上皮细胞的更新。最近，一种独特的CD11c+导管巨噬细胞群被发现这些巨噬细胞位于基底上皮和腔上皮之间，在怀孕期间增殖。它们的主要功能是在妊娠后期吞噬死亡的上皮细胞。有趣的是，这些导管巨噬细胞与乳腺肿瘤巨噬细胞非常相似。在发情周期中，导管巨噬细胞是否参与体内平衡和上皮重塑尚不清楚。

该研究观察到在Procr+MaSCs中NF-kB信号的激活，并且信号的峰值与发情前期CD11c+导管巨噬细胞的激活一致。NF-kB是炎症反应的关键介质，可在多种刺激下迅速激活，包括病原体、应激信号和促炎细胞因子它的快速和短暂的激活使其非常适合于协调应激反应和细胞增殖通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)和共培养实验，研究发现导管巨噬细胞和MaSCs之间通过IL1β-IL1R1-NF-kB信号进行串扰。MaSCs中IL1R1的靶向缺失和谱系追踪实验表明，这种串扰在MaSCs存活和细胞命运决定中起着至关重要的作用。在化疗药物诱导的细胞毒性应激下，这种串扰得到加强，从而增强了MaSCs的存活。阻断这个信号轴增加了干细胞对紫杉醇治疗的敏感性。MaSCs在细胞毒性应激反应中维持的分子机制可能对开发靶向癌症干细胞和提高癌症治疗效果的策略具有重要意义。

该研究由国科大杭州高等研究院-中国科学院上海分子细胞卓越创新中心曾艺研究组和陈剑峰研究组合作完成。国科大杭州高等研究院-中国科学院上海分子细胞科学卓越创新中心博士后刘春业为本文第一作者，曾艺研究员和陈剑峰研究员为该论文的共同通讯作者。本研究得到了多伦多大学许志忠教授的大力帮助，得到了中国科学院上海分子细胞科学卓越创新中心公共技术服务中心动物实验技术平台、细胞生物学平台和分子生物学平台的支持。该工作获得科技部项目、中国科学院先导项目、国家基金委和新基石基金的大力资助。

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(23)00429-0