JAK抑制剂的下一站，没有黑框警告

一款没有安全性问题的JAK抑制剂能有多值钱？

众所周知，JAK靶点功能强大，在很多疾病领域都体现出不小的治疗潜力，尤其在炎症性疾病上，JAK向来是大热的研发靶点。

要命的是，JAK抑制剂大多面临安全性问题，目前上市的所有JAK抑制剂都附有不同类型的黑框警告，还有不少管线因安全性问题压根没走到上市这一步。

一个例外出现了。去年9月，FDA批准百时美施贵宝开发的氘可来昔替尼片上市，用于治疗中至重度银屑病，成为目前唯一一款不附带任何黑框警告的JAK抑制剂。

在安全性上取得突破的关键，是氘可来昔替尼选择的JAK亚型。JAK家族有四种亚型，分别为JAK1、2、3和TYK2，其中TYK2作用范围最为聚焦，被认为是JAK家族最为安全有效的一个，被称作“JAK抑制剂的下一站”。氘可来昔替尼片即是全球首个TYK2抑制剂。

氘可来昔替尼的成功，吸引了更多MNC的关注。去年12月，武田豪掷40亿美元首付款，从Nimbus Therapeutics手中买下一款在研TYK2抑制剂TAK279，成为当年生物制药行业最大的五笔非并购交易之一。

属于TYK2靶点的想象空间，展开了。

逃脱“家族宿命”

全球共有15款JAK抑制剂上市，基本分为两类，一类是泛JAK抑制剂，治疗领域广阔，但宽泛的JAK家族结合也带来毒性问题，备受市场诟病；另一类是高选择性二代抑制剂，提高了对JAK1-3中特定一或两个亚型的选择性抑制，相比第一代产品，心血管风险、感染风险等均显著降低，但仍难逃FDA的黑框警告。

TYK2却是个例外。

截至目前，氘可来昔替尼在JAK抑制剂试验中没有报告过严重副作用，不良事件以轻度或中度为主，最常见的是上呼吸道感染和鼻咽炎。

TYK2到底有什么独特之处，真的能逃过“家族宿命”？

这与TYK2更为聚焦的作用机制有关。绝大多数JAK家族成员参与更广泛的全身信号通路，还负责调控造血、脂代谢等生理功能；TYK2却几乎只影响免疫相关的信号传导，对其他细胞因子干扰较小，因而成药安全性更好。

具体来说，TYK2能介导IL-23、IL-12和I型干扰素等细胞因子，促进IL-17、IL-23等炎症性细胞因子的生成，这被认为是银屑病等自免疾病发病的关键通路。

除了靶点本身，氘可来昔替尼的安全性还有赖于其对TYK2的高选择性：其对TYK2的选择性比JAK1/JAK3高约100至200倍，比JAK2高约3000倍，因此在治疗剂量下不会抑制JAK1-3，避免了以往泛JAK抑制剂因“脱靶效应”产生的副作用。

这一点主要得益于其新颖的“变构抑制”的机制。传统的JAK抑制剂多采用竞争性抑制的策略，在活性结构域上，抢占ATP的结合位点，阻断JAK信号通路，也就是把“锁眼”堵上。症结在于，JAK家族成员的“锁眼”长得都有点像，所以会有插错孔的现象，也就是脱靶。

变构抑制改变了“锁眼”，和TYK2的调节结构域结合，而TYK2的调节结构域是独特的，和其他的JAK家族成员长得都不像，就可以实现高度的选择性。

更为聚焦的作用机制，加上变构抑制的设计，引向了不被黑框的安全性结果。

“后继有人”

FDA没给黑框警告，意味着医生可以不要求患者首先尝试生物药物，就能直接开出处方。

眼下，氘可来昔替尼正在快速放量。BMS的三季报显示，今年前九个月氘可来昔替尼的销售额超过1亿美元，其中仅三季度营收就达到6600万美元，超过此前预期的4350万美元。

10月19日，氘可来昔替尼在中国获批。此外，BMS还在评估氘可来昔替尼在银屑病关节炎、红斑狼疮和克罗恩病中的应用，公司预测销售峰值有望达到40亿美元。

氘可来昔替尼大卖，TYK2抑制剂赛道热度陡增。据不完全统计，截至目前，全球已有近30款TYK2抑制剂在研，不少新药已进展到临床二期及以上，布局企业包括武田、辉瑞、Ventyx等。

其中，武田的TAK-279牢牢占据第一梯队。去年12月，武田豪掷60亿美金收购Nimbus的TYK2抑制剂TAK-279，首付款高达40亿美金。目前，这款药在银屑病关节炎上已进展至三期试验。武田不久前透露，11月已启动治疗中重度斑块状银屑病的相关研究。

接下来是辉瑞，2022年6月，辉瑞和Roivant共同成立了专注于自身免疫疗法的Priovant。这家新公司从辉瑞手中继承了两款TYK2抑制剂，其中之一是靶向TYK2、JAK1双靶点的brepocitinib，目前正在10余项一期和二期试验中进行评估，其中针对银屑病、溃疡性结肠炎、斑秃和化脓性汗腺炎的5项二期研究，都产生了具有统计意义的结果。

还有专门致力于做TYK2管线的初创公司。12月20日，Sudo Biosciences宣布完成B轮融资，投资方包括赛诺菲风投。这家公司开发了四条TYK2管线，包括一种潜在同类最早、最佳的脑渗透候选药物，有可能用于多发性硬化症、阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化等神经退行性疾病的治疗，激发了TYK2更广阔的想象空间。

中国JAK抑制剂市场起步较晚，2017年一代JAK抑制剂才上市，在TYK2抑制剂研发上国内药企并不逊色。诺诚健华是其中最受关注的一个。就在12月18日，诺诚健华宣布，公司开发的TYK2抑制剂ICP-332治疗中重度特应性皮炎（AD）II期临床研究达到主要终点，目前尚无TYK2抑制剂获批用于治疗特应性皮炎。此外，诺诚健华还有另一款处于一期临床的ICP-488，去年8月已完成首例银屑病患者给药。

此外，百济神州、高光制药、海思科等药企，也都在开展TYK2靶点药物研发。

新一轮的靶点角逐，已在国内启动。

撰稿｜李傲

编辑｜江芸 贾亭

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图源丨视觉中国