MET 14号外显子跳跃突变：流行病学、临床特征和预后的系统文献综述

*仅供医学专业人士阅读参考

MET 14号外显子跳跃突变（METex14跳突）是非小细胞肺癌（NSCLC）中罕见的致癌驱动基因，约有2%的NSCLC患者存在此突变。METex14跳突与不良预后相关，但METex14跳突NSCLC患者的特征尚未明确定义。由于患者数量有限，难以进行大型III期研究，目前的临床数据主要来自非比较性的II期研究。因此，有必要更好地了解METex14跳突NSCLC患者的特征和预后情况，以指导临床试验设计。因此，研究人员进行了系统文献综述，以评估METex14跳突的发生频率、患者特征和预后。本文已于2023年7月发表于Clin Lung Cancer。

背景

肺癌仍然是全球癌症死亡的主要原因，其中NSCLC占所有诊断出的肺癌的80%以上。EGFR、BRAF、ALK驱动基因阳性突变等已成功通过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进行治疗。近年来，METex14跳突成为新的关注靶点，METex14跳突可激活MET原癌基因，促进肿瘤的发生发展。据报道，约有2%的NSCLC患者存在METex14跳突。METex14跳突NSCLC患者的一般特征尚未明确定义，且METex14通常与不良预后相关。

近年来，随着几种MET-TKI获批，METex14跳突NSCLC的治疗方式发生了巨大的变化。由于METex14跳突较为罕见且患者年龄较大，难以招募足够数量的患者进行大型III其研究，目前的临床数据多来自于非比较性的II期研究。此外，由于METex14跳突在近年来才被认识到是致癌驱动基因，因此既往并不进行常规基因检测，对于METex14跳突NSCLC患者常规使用非靶向治疗的临床结果数据有限，无法与靶向治疗数据进行对比。正因如此，有必要更好地了解METex14跳突NSCLC患者人群的特征和预后情况，以指导临床试验设计。本研究通过进行系统文献综述，评估了METex14跳突NSCLC的流行病学、预后、临床结果、经济负担和生活质量，并报道了接受靶向和非靶向治疗的METex14跳突NSCLC患者流行病学和临床结果，以探讨靶向治疗对这部分患者的潜在益处。

结果

最终，从39个独立研究中选取了92篇文献（34篇全文和58篇摘要）进行分析。其中11篇为非随机干预研究，28篇为真实世界研究；不包括随机对照试验（RCTs）。所选研究使用了靶向治疗/MET-TKIs、化疗、免疫治疗（IO）方案或未指明的治疗方法。

■METex14跳突检测方法

在不同的研究中，检测METex14跳突使用的活检类型和检测方法存在差异。组织活检是检测METex14跳突最常见的活检类型（61.2%），其次是组织和液体活检联合使用（7.9%），一些研究报告了只使用组织或液体活检（3.6%），而仅使用液体活检的研究占2.9%。大多数研究（77.2%）采用了二代测序方法（NGS，包括全基因组测序CGP）作为唯一的检测方法或确认结果，其他检测方法包括PCR和Sanger测序。NGS/CGP在近年来的研究中使用频率更高。在仅使用NGS/CGP（n = 98）检测的研究中，最常用的测序底物是DNA（n = 42，包括循环肿瘤DNA和循环游离DNA），其次是DNA/RNA（n = 20），或仅RNA（n = 7）。

图1. METex14跳突检测方法

■METex14跳突NSCLC流行病学

METex14跳突中位发生频率为2.0%（范围0.5%-6.8%），北美发生频率为2.5%（0.6%-5.1%），欧洲为2.0%（0.5%-3.3%），亚洲为1.7%（0.5%-6.8%），其他地区为1.7%（0.5%-3.0%）。在不同组织学、吸烟史、PD-L1表达亚组中，METex14跳突发生频率有所不同。44项研究报道了不同组织学亚型中METex14跳突发生的频率，腺癌或非鳞状亚组中位数为2.4%（IQR 1.9-3.7），肉瘤样亚组中位数为12.0%（IQR 8.0-16.9），鳞状组织学中位数为1.3%（IQR 0-2.3）。来自10项研究的数据显示，从不吸烟者中METex14跳突的中位发生频率为12%，而具有吸烟史的患者中为2%。一项回顾性研究显示，PD-L1 TPS≥90%的NSCLC患者比PD-L1 TPS <1%的患者更有可能发生METex14跳突（9.6% vs 2.1%；P=0.003）。另一项研究有类似结果，在PD-L1高表达（TPS≥50%）的NSCLC患者中METex14跳突的中位发生频率为11.7%，而在PD-L1低表达（TPS＜50%）的NSCLC患者中发生频率仅1.2%。

■METex14跳突NSCLC患者临床特征

患者中位年龄为73.0岁（31项研究；N = 1712例患者），50.0%的患者为女性（33项研究；N = 1750）。曾经吸烟者（22项研究中位数为53.0%；N = 1046）和从不吸烟（22项研究中位数为46.0%；N = 1046）之间没有明显的区别。在METex14跳突NSCLC患者中，最常报道的组织学是腺癌（29项研究中位数为79.0%；N=1594），肉瘤样（21项研究中位数为6.0%；N=1411）和鳞状细胞癌（22项研究中位数4.0%；N=1492）。

图2. METex14跳突NSCLC患者临床特征

■临床疗效结果

1.客观缓解率（ORR）

在METex14跳突晚期或转移性NSCLC患者中，一线使用靶向治疗/MET-TKIs的ORR为50.7%~68.8%，二线治疗ORR为44.3%~51.6%；一线使用免疫治疗ORR为33.3%，二线治疗ORR为20.0%；在METex14跳突NSCLC患者中，化疗ORR为23.1%~27.0%。

2.持续响应时间（DoR）

在METex14跳突NSCLC患者中，一线使用MET-TKI靶向治疗中位DoR为12.6个月~46.4，二线治疗中位DoR为8.4个月~12.4个月；无研究报道使用化疗或其他治疗的DoR。

3.无进展生存期（PFS）

在METex14跳突NSCLC患者中，一线使用MET-TKI靶向治疗中位PFS为8.5个月~15.9个月，二线治疗中位PFS为2.6个月~8.9个月。在METex14跳突晚期或转移性NSCLC患者中，一线使用化疗中位PFS为4.0个月~5.7个月，二线治疗中位PFS约为3.5个月；一线使用免疫治疗中位PFS为2.4个月~4.1个月，二线治疗中位PFS为2.8个月~4.7个月。

4.总生存期（OS）

在METex14跳突晚期或转移性NSCLC患者中，一线使用MET-TKI靶向治疗中位OS为10.9个月~21.1个月，二线治疗无法评估OS；一线使用化疗中位OS为9.5个月~20个月，二线治疗中位OS约15.3个月；一线使用免疫治疗中位OS为12.0个月~48.3个月，二线治疗中位OS约19.3个月。

结论

METex14跳突NSCLC患者可能具有某些特征，但并不能排除某些亚组；因此，对所有NSCLC患者进行检测以确定适合的MET-TKI进行治疗至关重要。尽管没有与化疗或免疫治疗进行直接比较，但采用MET-TKI似乎具有更好的治疗效果。

本文主要参考：

Mazieres J, Vioix H, Pfeiffer BM, et al. MET Exon 14 Skipping in NSCLC: A Systematic Literature Review of Epidemiology, Clinical Characteristics, and Outcomes [published online ahead of print, 2023 Jun 18]. Clin Lung Cancer. 2023;S1525-7304(23)00126-2. doi:10.1016/j.cllc.2023.06.008

CN-120630；有效期至2024-8-17

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