药学科普：糖皮质激素基因检测，预测股骨头坏死风险

什么是糖皮质激素

糖皮质激素是由肾上腺皮质中束状带分泌的一类甾体激素，主要为皮质醇，具有调节糖、脂肪、蛋白质的生物合成和代谢的作用，还具有抑制免疫应答、抗炎、抗毒、抗休克作用。

糖皮质激素根据来源可分为内源性和外源性，内源性糖皮质激素包括可的松和氢化可的松；外源性糖皮质激素包括泼尼松（强的松）、泼尼松龙（强的松龙）、甲泼尼龙（甲基泼尼松龙，甲强龙）、倍他米松和地塞米松等。根据生物效应期还可分为：短效、中效和长效，其中中长效糖皮质激素均为外源性糖皮质激素。

糖皮质激素作用强大，但它对身体造成的全身性毒副作用同样不可忽视，其中股骨头缺血性坏死是其常见的严重不良反应之一。

糖皮质激素诱导性股骨头坏死(SONFH)

糖皮质激素给药是继发性骨质疏松症的最常见原因，也是非创伤性骨坏死的主要原因，接受长期治疗的患者中骨坏死的发生率为9％~40％。

糖皮质激素对成骨细胞、破骨细胞和骨细胞有直接的不利影响。它通过对骨细胞的作用可减少腔隙性小管积液、骨血管分布和骨强度。糖皮质激素诱导的骨细胞凋亡积累并可能导致骨坏死，即使没有骨质疏松症，骨坏死的风险随着剂量和治疗时间的增加而增加。另外，长期服用糖皮质激素可使血液处于高凝聚状态，易导致血管栓塞和骨坏死等。

然而并非所有使用糖皮质激素进行治疗的患者都发生了股骨头坏死，提示糖皮质激素诱导性股骨头坏死(SONFH)的发生可能存在其他的风险因素或个体差异。

糖皮质激素诱导性股骨头坏死的基因多态性

多个在对股骨头坏死患者的研究中发现PAI-1(4G/5G)、ABCB1(3435C>T)位点基因多态性同SONFH的发生相关。

纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）是血浆纤溶系统的主要抑制物，可导致纤溶活性降低，造成血栓形成，引起骨内高压，骨血流减少，骨细胞缺血缺氧，最终导致骨细胞坏死。在编码PAI-1基因的启动子中，位于-675处的4G/5G单核苷酸多态性可诱导表达过多的PAI-1，临床观察结果显示，4G等位基因会导致血浆PAI-1升高。

多药耐药基因ABCB1编码的P型糖蛋白是一种位于细胞膜上的能量依赖性流出泵，可将包括糖皮质激素在内的多数治疗药物泵出细胞外，同时它也在药物的吸收、分布以及代谢等药动学过程中发挥着重要作用。研究发现在ABCB1 C3435T的基因位点中，3435C比3435T发生SONFH的风险高2～3倍。

患者在长期或大量使用糖皮质激素治疗前可进行基因检测，预判患者发生股骨头坏死的风险，帮助医生更好地了解患者的疾病特征，制定个体化治疗方案，减少出现不良反应和治疗失败的风险。

基因检测

信阳市中心医院临床精准用药实验室采用多通道荧光定量分析仪，可通过检测PAI-1 4G／5G以及ABCBI 3435C>T基因型，对患者进行风险筛查，以预测糖皮质激素诱导股骨头坏死的风险。

对糖皮质激素诱导股骨头坏死高风险患者，及时调整治疗方案、采取干预措施，如联合使用双膦酸盐等，可降低股骨头坏死风险，从而降低患者用药风险，保证患者用药安全。（陈静 徐世杰）