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1976年10月，王洪文遭到隔离审查，自此失去了自由。王洪文对此始料未及，他表现得非常愤怒，在临时羁押室里大喊大叫闹个不停。一直到当天后半夜，他耗光了所有精力，这才消停下来。
不久之后，王洪文被转移到秦城监狱关押，中组部随后派人开始对他进行审讯，可他却一再抗拒审讯，不仅拒绝回答中组部同志提出的问题，而且还满口粗鄙之言，简直不可理喻。中组部在请示了华国锋同志之后，决定先将他晾在一边，挫一挫他的锐气再说。等到1978年，王洪文终于想通了，愿意接受中组部的问话。
随后，王洪文开始讲述江青、张春桥等人的罪行，将自己知道的一切全部抖落了出来。而王洪文之所以这样做，有两方面的原因，其一是他争取立功表现，进而获得减刑；其二是他想报复江、张等人。很多人以为“四人帮”是铁板一块，但实际上，“四人帮”是存在矛盾的，江青和张春桥等人自诩为知识分子，根本看不起贫农出身的王洪文，江青曾经多次当面讽刺王洪文目不识丁，只知道吃喝玩乐。王洪文为此很是恼火，可他又不敢贸然顶撞江青。
现在，江青也成了阶下囚，王洪文也就没有什么顾忌了，所以对江青“火力全开”，一连讲了两天还意犹未尽。后来，中组部的同志让他交代自己的错误，他歪着头想了一会儿，说自己一直听江青的命令，自己并没有什么错误，一切都怪江青。中组部的同志转而又问起1973年他污蔑周总理的事情，此事与江青毫无关系，是王洪文一人所为，看他怎么抵赖！
王洪文先是故意装傻，说自己从来没有针对过周总理，后来中组部的同志拿出了证据，他又突然改口，说自己当时不懂事，听了坏人的挑唆，这才和周总理闹了矛盾，至于这个坏人嘛，自然还是江青。1980年，他被送上法庭受审，期间公诉人一旦质询他，他就将罪责推给江青，对于实在甩不掉的罪责，他就避重就轻的承认，同时一再做忏悔，希望能获得法官的谅解。
法官一眼就看穿了他的小把戏，并没有被他的花言巧语所蒙蔽，最终还是依法判处他无期徒刑。王洪文本以为自己能被从轻发落，现如今竟被判如此重罪，这让他难以接受，他的心情一时跌入低谷，整日唉声叹气。
党中央其实对于王洪文的待遇还算不错，在他入狱之后，并没有让他从事什么劳动，他每天有大量的时间看书、散步，而且他的一日三餐也都不限量，米饭、馒头、炒菜随便吃，逢年过节还能吃饺子、喝一点点酒。但自从被判处无期徒刑之后，他的食欲便骤然大减，有时一顿饭只吃半个馒头。
监狱方面担心他身体出问题，在请示了党中央之后，还专门给他改善了伙食，增加了一个肉菜，但仍无法勾起他的食欲。党中央担心再这样下去，他的身体会垮掉，于是便找来心理专家和他沟通，对他进行开导，但收效甚微。就在此时，王洪文的母亲又突然病逝，他得知这个噩耗之后，大哭了一场，整个人的精神状态愈发差，头发大把大把的掉。
1985年，他的肝脏出现了严重的病变，监狱方面不敢怠慢，当即请来医疗专家为他治病。1989年，他的病情突然恶化，被迫住进医疗疗养，党中央为了挽救他的生命，组建了一个专门的保健小组对他进行会诊，为他制定了一套完备的医疗方案。但可惜的是，他的神经太过萎靡，以至于影响了手术治疗的结果，他最终还是于1992年病逝。
他的遗体在中组部的监督下火化，骨灰由妻子崔根娣领回，党政官媒随后发表了一篇讣告，向全国人民通报了他的死讯。王洪文的弟弟希望哥哥能早日入土为安，但崔根娣却并没有将丈夫的骨灰安葬，而是一直带在身边，每次思念丈夫的时候，她就将骨灰盒取出来看一看，以解相思之情。
王洪文有三个子女，其中女儿王亚萍最为出色，她在90年代投身商海打拼，靠着做白酒起家，如今已经身价上亿，有好友曾经劝她去美国定居，但却遭到她的拒绝，她直言自己是中国人，是炎黄子孙，断然不会背井离乡，到大洋彼岸定居，她要永远和祖国在一起！
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