Angew：协同催化促进羰基化合物的区域选择性形式β-烯丙基化反应

导读

德国明斯特大学Armido Studer课题组报道了一种协同镍和光氧化还原催化策略，实现了醛或酮类化合物与烯丙基亲电试剂的形式分子间β-烯丙基化反应。其中，β-选择性是通过醛和酮初始转化为相应的烯醇硅醚来实现的。同时，该策略具有反应条件温和、底物范围广泛、区域选择性好、反应效率高的特点。此外，通过该策略还可构建一系列具有价值的砌块，这是使用现有方法难以从醛和酮类化合物中直接获得的。文章链接DOI：10.1002/anie.202303473

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文

开发具有选择性和可持续性构建C-C键的方法，在有机合成中具有重要的意义。其中，过渡金属催化酸性C-H化合物的烯丙基化反应（Tsuji-Trost反应）作为典型的代表。从机理上讲，这些反应通过烯丙基过渡金属配合物进行，而该配合物是通过过渡金属配合物与在烯丙基位含有阴离子离去基团的烯丙基亲电试剂的氧化加成生成的（Scheme 1A）。随后，通过对π-配合物的亲核进攻，可获得所需的烯丙基化产物。除了C-H酸性化合物外，其它的亲核试剂也已成功应用于此类烯丙基化反应，进一步扩充了Tsuji-Trost反应的范围。在所有符合条件的亲核试剂中，在温和条件下容易烯醇化的羰基化合物已被广泛的研究，并成功应用于合成在生物和药物中具有价值的分子。然而，对于酸性较弱的羰基化合物，通常需要相对苛刻的反应条件。目前，化学家们通过在α-位引入第二个吸电子基、与胺催化剂的协同催化、使用预处理的金属烯醇化物或烯醇硅醚等策略，已解决了上述的相关问题（Scheme 1B）。在过去的几十年里，应用这些策略，羰基化合物的α-烯丙基化反应的范围进一步扩大。同时，由于羰基的吸电子效应，α-C-H键比β-C-H更具酸性，因此大部分文献集中于羰基化合物的α-烯丙基化反应的研究。因此，β-位的直接C-H烯丙基化反应仍具有难度。德国明斯特大学Armido Studer课题组报道了一种协同镍和光氧化还原催化策略，实现了醛或酮类化合物与烯丙基亲电试剂的区域选择性形式β-烯丙基化反应（Scheme 1C）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以氮杂苯并降冰片二烯1与烯醇硅醚2作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以NiCl2·glyme（5 mol%）作为金属催化剂，4-CzIPN（3 mol%）作为光催化剂，L1（10 mol%）作为配体，45 W Kessil蓝色 LED（456 nm）作为光源，在CH3CN溶剂中室温反应12 h，可以75%的收率得到产物3，E:Z为94:6。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，一系列对称或非对称的氮（氧）杂苯并降冰片二烯，均可顺利进行反应，获得相应的产物3-25，收率为41-83%，E:Z为7.8:1->19:1。其中，对于非对称氯取代的底物，由于末端氯取代基施加的无效空间和电子效应，获得了等比例的两个区域异构体的混合物8。同时，该策略还可用于一系列复杂分子（诺卜醇、伊索克酸、丙磺舒与奥沙普秦衍生物）的后期衍生化，如22-25。其次，一系列含有不同电性芳基与萘基取代的乙酸烯丙酯，也与体系兼容，获得相应的产物26-32，收率为37-55%，E:Z > 19:1。1-芳基乙烯基环氧化物，也是合适的底物，获得相应的产物33-36，收率为38-71%，Z:E为5.5:1-13:1。使用丁二烯一氧化物作为烯丙基亲电试剂，可以38%的收率得到产物37，E:Z为3.5:1。然而，当以环状乙烯基环氧化物为底物时，可以21%的收率得到四种非对映异构体混合产物38。此外，一系列不同取代的烯醇硅醚，均可顺利进行反应，获得相应的产物39-48，收率为37-73%，Z:E为1.5:1-11:1。

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紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 3）。首先，克级规模实验，同样能够以72%收率得到产物3，E:Z为95:5。其次，10通过串联O-乙酰化和脱硅基化后，可以95%的收率得到醛化合物49，dr为1.3:1。10通过直接的脱硅基化后，可以89%的收率得到半缩醛化合物50，dr为2.0:1.2:1。35在Pd(PPh3)4/DBU条件下消除HOAc，可以87%的收率得到E-二烯化合物51。26在NaBH4/MeOH条件下进行选择性的羰基还原，可以99%的收率得到γ-烯丙基化醇衍生物52，dr为2.2:1。

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此外，作者还对反应机理进行了进一步的研究（Scheme 4）。首先，自由基捕获实验表明，反应形成了烯丙基自由基，其衍生自烯醇硅醚2（Scheme 4a）。Stern-Volmer荧光淬灭实验表明，烯醇硅醚（如2和55）都可以淬灭4-CzIPN的激发态。量子产率测量表明，链式反应是不起作用的。其次，使用预合成的烯丙基镍配合物进行的β-烯丙基化反应结果表明，反应可能涉及Ni0/NiII/NiIII催化循环的过程（Scheme 4b）。

基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Scheme 4c）。首先，激发的光氧化还原催化剂通过单电子转移氧化烯醇硅醚A，生成自由基阳离子B。自由基阳离子B经去质子化后生成烯丙基自由基C。由于在某些情况下不添加外部碱，亲电试剂的阴离子离去基团（LG）起到碱的作用。随后，Ni0与烯丙基亲电试剂经氧化加成，生成NiII配合物D。由于空间效应，烯丙基自由基C在位阻较小的位置（主要是一级烯丙基位）与NiII配合物D进行区域选择性反应，得到相应的二烯丙基NiIII配合物。最后，通过还原消除后，可获得目标产物E和NiI中间体。同时，NiI中间体和还原的光催化剂之间经单电子转移后，从而关闭镍和光氧化还原催化的循环过程。

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总结

德国明斯特大学Armido Studer课题组报道了一种协同镍和光氧化还原催化策略，实现了羰基化合物与烯丙基亲电试剂的区域选择性形式β-烯丙基化反应，合成了一系列β-烯丙基化产物。同时，该策略具有反应条件温和、底物范围广泛、区域选择性好、反应效率高的特点。机理研究表明，反应涉及单电子氧化/氧化加成/金属自由基偶联/还原消除的串联过程。

文献详情：

Kun Liu, Zhe Wang, Augustinus N. Künzel, Marcus Layh, Armido Studer*. Regioselective Formal β -Allylation of Carbonyl Compounds Enabled by Cooperative Nickel and Photoredox Catalysis . Angew. Chem. Int. Ed.2023, https://doi.org/10.1002/anie.202303473

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