樊嘉院士团队在肝癌研究领域再获新突破 率先绘制肝癌转移的时空多组学演化图谱

本刊讯（通讯员 齐璐璐）12月14日，复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队与上海科技大学张力烨团队及上海顿慧医疗合作，于Cancer Cell在线发表了题为“Integrated multi-omics profiling to dissect the spatiotemporal evolution of metastatic hepatocellular carcinoma”的研究成果。本研究整合分析多组学数据，在国际上率先系统刻画了肝癌转移的时空演进全景图谱，揭示了肝癌转移的复杂进化轨迹和克隆选择机制，为研发肝癌转移预测的新标志物和治疗新靶点提供了宝贵的数据和理论基础。

肝癌的转移复发是影响患者长期生存的主要原因，并已成为进一步提高肝癌整体疗效的瓶颈。目前肝癌转移肿瘤的基因突变和分子表达全景图谱仍极度缺乏，肝癌在转移过程中的克隆选择等演化规律尚不清晰，导致肝癌转移病灶的临床诊疗仍然缺乏足够的理论指导。全面深刻认识肝癌转移复发的内在机制，探索更有效的干预新策略，已成为进一步提高肝癌总体生存率的关键课题。

本研究从复旦大学附属中山医院和天津肿瘤医院肝癌样本库2万多例肝癌手术中筛选出182例肝细胞癌患者，并对原发灶、转移灶和肝内复发灶手术切除样本回顾性多区域取样，最终共收集461个石蜡包埋组织，进行基因组、转录组、单细胞转录组、空间转录组和数字病理等多组学联合测序分析。为肝癌转移异质性研究提供了广泛的时空多组学数据。

根据临床肿瘤分期，转移是肿瘤进展的终末事件。然而本研究通过建立生信算法测算了肝癌转移启动的分子时间，发现80%的肝癌转移播散启动于原发灶生长的早期。这一发现提示肝癌手术前新辅助靶免治疗和手术后辅助靶免治疗可有助于及时清除早期播散的微转移肿瘤细胞，进而降低手术后转移复发风险。

本研究提示，肝癌转移灶的瘤内异质性与原发灶相当，且高于已报道的结直肠癌和骨肉瘤转移灶的瘤内异质性。研究团队还发现，肝癌转移病灶较原发病灶有更高的基因组不稳定性，这提示体细胞拷贝数改变可能是驱动肝癌转移的关键基因事件，有望成为预测肝癌转移的新型生物标志物。

最后，研究者对转移过程中亚克隆驱动突变的进化选择进行了系统地刻画，发现多种癌相关基因的亚克隆突变在转移的克隆选择过程中均被淘汰。值得注意的是，与Wnt突变亚克隆相比，Wnt野生型亚克隆表现出更强的转移选择优势，这与通常所认为的关键致癌通路-Wnt通路驱动转移的预期是相悖的。