致知力行，继往开来——β受体阻滞剂高血压领域新进展一览｜APCH 2023

2023年12月15~17日，第18届亚太高血压学术会议（APCH 2023）、2023中国高血压年会、第25届国际高血压及相关疾病学术研讨会在上海盛大召开。在“β受体阻滞剂（BB）高血压领域进展”专场中，来自中国人民解放军总医院第一医学中心薛浩教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院施仲伟教授和华中科技大学同济医学院附属协和医院卢永昕教授分别带来了题为“从中外高血压新指南看β受体阻滞剂的降压应用”、“近年国内外β受体阻滞剂相关的循证证据”和“高血压合并症中β受体阻滞剂的合理应用”的精彩报告。本文整理要点内容，以飨读者！

薛浩教授：从中外高血压新指南看BB的降压应用

1.回顾——BB降压地位的前世今生

（1）美国成人高血压指南（JNC指南）推荐BB用于高血压治疗

➤1977年，全球第一部高血压指南JNC1推荐BB用于高血压治疗；

➤1984年，JNC3指南首次将BB列为高血压的一线治疗药物。

（2）早期BB的部分不利证据使得其降压地位受到挑战

➤2002年LIFE研究：针对阿替洛尔的随机试验发现，与氯沙坦相比，阿替洛尔治疗患者的心血管疾病和死风险更高。

➤2005年Lancet荟萃分析：主要基于阿替洛尔的研究结果发现，与其他降压药物相比，BB作用不理想，且增加患者卒中风险。细看研究：93%的患者使用阿替洛尔且研究未包括大样本MAPHY试验（美托洛尔，N=3600）。

➤2005年ASCOT-BPLA研究：针对阿替洛尔的随机对照试验发现，与氨氯地平相比，阿替洛尔预防重大心血管事件的作用不理想，且可增加糖尿病风险。

基于BB的不利证据，2014年JNC8指南、2006年英国高血压指南、2017年AHA/ACC高血压指南、2019年NICE高血压指南和2020年ISH全球高血压实践指南均不再推荐BB作为高血压的首选治疗药物。

（3）非阿替洛尔BB降压疗效的循证证据

➤上海交通大学医学院附属瑞金医院王继光教授团队一项荟萃分析结果显示，非阿替洛尔BB作为单药治疗的添加药物可有效降低收缩压（SBP），与不同类型单药治疗比较均能得出相同结论，BB作为添加治疗较非BB单药治疗显著降低SBP 4.1mmHg。研究进一步分析发现，含BB组分的联合方案较非BB联合方案降低SBP和舒张压（DBP）的疗效相当，根据目前高血压指南的建议，BB可以也应该在任何治疗阶段与其他降压药物联合使用。

➤一项纳入354项随机双盲安慰剂对照临床研究的荟萃分析显示，BB的总体降压效果不逊于其他任何一类降压药物。

➤在一项纳入67项降压试验的荟萃分析中，BB和其他降压药间的SBP/DBP差异仅为0.68/0.34 mmHg。该研究对5项高血压患者的RCT研究进行了进一步分析，研究结果显示，BB可降低脑卒中、冠心病、心衰和主要不良心血管事件发生风险。

（3）特定类型BB在高血压治疗中具有优势

➤2022年6月，ESH高血压指南委员会主席Giuseppe Mancia教授在Hypertension上发表的一篇综述性文章指出：对BB降级是不合理的，特定类型BB在高血压治疗中具有优势。

（4）国内学术观点建议仍然应将BB作为降压治疗的一线药物

➤《β受体阻滞剂在高血压应用中的专家共识》：建议将BB作为降压治疗的初始和维持药物；

➤2022年，中国医学科学院阜外医院张宇清教授发表在《中华高血压杂志》上的文章指出：考虑到BB有效降压、预防心血管并发症的可靠证据、交感神经激活在高血压及其合并疾病的发病机制中的重要性等，支持BB作为降压治疗的初始选择之一，可单药或与其他药物联合治疗。

（5）2023年ESH高血压指南指出50种不同的疾病可以从BB治疗中受益

除了在特定疾病中作为指南指导的药物治疗（GDMT）使用外，2023年ESH高血压指南指出了50种不同的疾病被证明可以从BB治疗中受益。

表1 2023年ESH高血压指南BB治疗推荐

2.细谈——为什么高血压治疗中要使用BB?

（1）交感神经激活可导致心率增快，血压升高

➤中枢交感神经兴奋性增强，迷走张力降低，减低室颤阈值，常表现为血压升高、心率增快、严重时可表现为室性和室上性的快速心律失常、猝死。

➤Goldstein D S、Grassi G和Esler M等人的研究结果显示，与血压正常的患者相比，高血压患者中交感神经激活明显增多（图1）。

图1 Goldstein D S、Grassi G和Esler M等人的研究结果

（2）BB可有效抑制交感神经活性

➤2022年Giuseppe Mancia教授的综述中提到：整个高血压的进展过程中，都伴随着交感神经系统的激活，BB抑制交感神经兴奋，单用或与其他降压药联合治疗的心血管获益明显，可改善高血压患者预后。

➤BB较其他药物更显著抑制心脏交感神经系统（表2）。

表2 不同药物交感神经抑制情况

➤BB可选择性地与β肾上腺素受体结合、直接拮抗儿茶酚胺对β受体的激动作用。

（3）BB是目前唯一一类可以降低心血管猝死风险的降压药

MAPHY研究显示，美托洛尔可显著降低高血压患者总死亡风险22%，降低心血管猝死风险30%。

3.共看——最新中外高血压指南对BB的推荐

（1）2023年《中国高血压防治指南》

2023年《中国高血压防治指南》推荐BB可作为高血压患者初始和维持治疗的常用药物（图2）。

图2 2023年《中国高血压防治指南》推荐常用降压药物

（2）2023年ESH高血压指南更新

➤BB仍作为五大类降压药物之一，可有效降低血压并减少心血管事件（表3）。

表3 2023年ESH高血压指南建议和声明

➤BB应在起始或任何治疗步骤中作为GDMT使用（表4）。

表4 2023年ESH高血压指南BB应用推荐

➤7种合并症中BB为GDMT基石药物（表5）。

表5 BB为GDMT基石药物的合并症

➤新增19种合并症中BB为推荐使用（表6）。

表6 推荐使用BB的合并症

➤BB可作为单药或任何阶段的联合治疗方案。

（3）BB联合治疗降压疗效的循证证据

➤HOT-China研究显示，美托洛尔+钙通道阻滞剂（CCB）非洛地平联合治疗方案，高血压患者降压达标率高达87%。

➤2006年M-FACT研究显示，相较于单药治疗，美托洛尔缓释片联合非洛地平治疗高血压患者的降压疗效更优。

➤2022年，来自福州市医保数据部的中国真实世界研究显示，起始应用BB+CCB较其它联合方案患者心血管结局更佳。

（4）国内外指南变迁

➤BB始终是高血压初始及维持治疗的优选药物（图3）。

图3 国内外指南变迁

4.小结

基于坚实的循证证据及历代指南的进展：

➤整个高血压的进展过程中，都伴随着交感神经系统的激活；

➤BB抑制交感神经兴奋，最新国外指南推荐将BB作为单药或联合治疗用于初始阶段或任何治疗步骤，并扩大了BB的优先使用人群；

➤BB+CCB方案的药理机制互补，起始应用BB+CCB可作为优选联合方案。

施仲伟教授：近年国内外BB相关的循证证据

1.BB治疗冠心病最新研究及进展

（1）稳定性冠心病患者BB治疗与心血管结局

Godoy LC等人的研究纳入加拿大安大略省28039例>66岁的冠脉造影患者，其中12695例启用BB治疗，随访5.4年。研究结果显示，与对照组相比，BB治疗组主要心血管事件风险降低8%（P=0.006）。

（2）冠脉搭桥术后长期使用BB减少主要心血管事件

Lindgren M等人的研究纳入瑞典2006年~2017年的所有（35184例）单纯冠脉搭桥患者，术后平均随访5.2年。主要心血管事件为全因死亡、心肌梗死或卒中。研究结果显示，与对照组相比，BB治疗组主要心血管事件发生风险降低7%（P=0.0063）。

（3）BB降低急性冠脉综合征（ACS）后无心衰患者的死亡率

Hu MJ等人的研究纳入15项（1项RCT研究，14项观察性研究）研究205672例ACS后无心衰和左心室收缩功能障碍的患者，其中186583例患者接受BB治疗。研究结果显示，与未使用BB的患者相比，使用BB的患者全因死亡风险降低了34%。

（4）ACS介入治疗患者使用BB治疗预防大出血

CCC-ACS研究旨在评价早期（<24h）口服BB对患者住院期间大出血的影响，研究纳入43640例患者，其中15727例使用BB（美托洛尔占89.6%）。研究结果显示，与对照组相比，BB组全因死亡风险和大出血风险显著降低。

2.BB治疗心衰最新研究及进展

（1）BB显著降低射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）患者死亡率

China PEACE 5p-HF研究纳入中国1035例射血分数在40%~49%之间的患者，其中661例接受BB治疗。研究结果显示，与未使用BB的患者相比，BB治疗组患者全因死亡风险、心血管死亡风险和全因住院风险均显著降低，心衰住院风险降低但无统计学意义。

（2）BB显著降低射血分数保留的心衰（HFpEF）患者死亡率

Wu M等人的一项荟萃分析纳入10项研究，其中5项使用BB（6840例），5项使用CCB（6100例）。在5项使用BB治疗的研究中，均为HFpEF患者，研究结果显示，与对照组相比，BB组全因死亡风险降低40%（P=0.002），住院时间降低46%（P=0.002）。

（3）BB降低射血分数＞40%的心衰患者心血管事件

DELIVER研究纳入6263例射血分数＞40%的患者，随机分配接受达格列净或安慰剂治疗，其中5177例患者使用了BB。研究结果显示，与未使用BB患者相比，使用BB的患者主要终点事件（心血管死亡或心衰恶化）风险下降30%（P＜0.001），达格列净联合BB治疗可更好地降低心血管事件风险。

3.BB治疗心律失常最新研究及进展

（1）美托洛尔预防心脏手术后房颤疗效的荟萃分析

Norhayati MN等人的荟萃分析纳入3项研究416例患者，研究结果显示，与安慰剂相比，美托洛尔降低了54%的术后房颤（P＜0.0001）。

（2）兰地洛尔预防心胸手术后房颤疗效的荟萃分析

Hao J等人的荟萃分析共纳入17项研究（13项RCT研究，4项队列研究）1349例患者，研究结果显示，兰地洛尔可预防房颤，且未增加术后主要并发症。

4.BB治疗高血压最新研究及进展

（1）2023年ESH高血压指南坚持BB一线地位

➤2023年ESH高血压指南指出，高血压治疗的必须药物为利尿剂、BB、CCE和血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）（图4）。

图4 2023年ESH高血压指南推荐

➤Thomopoulos C等人的荟萃分析结果显示，与对照组相比，BB治疗可显著降低患者心血管事件发生风险。

➤2023年ESH高血压指南指出，BB具有多种降压以外的效益。

卢永昕教授教授：高血压合并症中BB的合理应用

1.BB的作用机制

交感神经系统过度兴奋存在于心血管事件链的各个环节。BB通过拮抗交感神经过度激活、减慢心率等发挥降压作用，实现全程心脏保护（图5）。

图5 BB的作用机制

2.高血压合并冠心病的治疗

（1）2023年ESH指南中高血压合并冠心病的治疗

➤在2023年ESH高血压指南中，BB是高血压合并冠心病治疗的第一步（图6）。

图6 高血压合并冠心病治疗步骤

➤2023年ESH指南指出，对于成年高血压合并冠心病患者，SBP≥130 mmHg或DBP≥80 mmHg时需要启动药物治疗。推荐的治疗药物为ACEI（如不耐受则使用ARB）和BB。推荐级别均为I A（表7）。

表7 2023年ESH高血压指南高血压合并冠心病治疗推荐

➤2023年ESH高血压指南中，降压治疗目标值：依据年龄细分、个体化、有底线（120/70mmHg）（表8）。

表8 2023年ESH高血压指南降压治疗目标值

（2）国内外指南对BB治疗ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的推荐

BB是冠心病二级预防常规药物，国内外指南对BB治疗STEMI的推荐如表9。

表9 国内外指南对BB治疗STEMI的推荐

3.高血压合并心衰的治疗

（1）2023年ESH高血压指南中高血压患者心衰预防

高血压参与心衰发生发展全过程，A阶段预防心衰，B阶段可逆转心脏重构。ACEI、ARB、BB、CCB和利尿剂是主要治疗药物（表10）。

表10 2023年ESH高血压指南高血压患者心衰预防

（2）2022年ACC指南射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）药物治疗方案和用药顺序变迁

BB始终是心衰治疗的基石药物（图7）。

图7 2022年ACC指南HFrEF药物治疗方案和用药顺序变迁

（3）2023年ESH高血压指南HFrEF治疗

只要无禁忌证，ACEI、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、BB、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）等药物均可使用（表11）。

表11 2023年ESH高血压指南HFrEF治疗

（4）2023年ESH高血压指南HFpEF治疗

BB为I A级推荐（图8）。

图8 2023年ESH高血压指南HFpEF治疗

（5）2023年ESC心衰指南HFmrEF和HFpEF治疗原则

2023年ESC心衰指南在HFmrEF和HFpEF的治疗中加入了SGLT-2i（图9）。

图9 2023年ESC心衰指南HFmrEF和HFpEF治疗原则

4.高血压合并心律失常的治疗

（1）BB是广谱抗心律失常药，标本兼治，安全性良好

➤BB是广谱的抗心律失常药物，对于交感兴奋引起的室上性和室性心律失常以及猝死预防有良好的作用。BB可用于治疗室性心律失常、房颤、房扑和室上性心动过速等。

➤与传统的抗心律失常药物相比，美托洛尔等BB存在相当的优势，主要表现为其在心脏神经-电生理方面的作用全面、安全性良好。

➤BB长期治疗有利于房颤复律后患者维持窦性心律，且不良反应发生率与安慰剂相似。

➤OPTIC研究：BB/胺碘酮联合治疗1年可减少植入型心律转复除颤器（ICD）放电，且不良事件发生率与单药治疗相似。

（2）BB是目前唯一可以降低猝死风险的抗心律失常药物

多部指南强调，除了BB，目前尚无证据表明其他抗心律失常药物可以降低猝死（表12）。

表12 国内外指南推荐

（3）心率加快是高血压患者的心血管危险因素之一

➤Framingham研究随访30年的研究结果发现，患者死亡率随心率增快而升高，使心率控制的重要性受到更多关注。

➤2023年ESH高血压指南明确指出，心率>80次/分钟是高血压患者的心血管危险因素之一。

（4）美托洛尔可有效控制高血压患者心率

➤MAPHY研究结果显示，与对照组相比，美托洛尔组患者心率显著降低18.0%，且降幅明显大于利尿剂组。

➤HOT-China研究发现，与基线相比，美托洛尔联合非洛地平治疗10周后，高血压患者心率显著降低7%。

（5）美托洛尔可降低高血压患者死亡风险

MAPHY研究结果显示，长期足量使用美托洛尔可显著降低高血压患者死亡相对风险22%，猝死相对风险30%。

（6）高血压相关疾病患者心率控制目标

2021年《中国高血压患者心率管理多学科专家共识》推荐，高血压相关疾病患者心率控制目标如表13。

表13 高血压相关疾病患者心率控制目标

（7）BB用于控制心室率和预防心源性猝死的指南推荐

指南优选推荐BB用于控制高血压/冠心病/心衰/心律失常患者的心室率和预防心源性猝死（表14）。

表14 BB用于控制心室率和预防心源性猝死的指南推荐

（8）美托洛尔治疗房颤和无症状房颤患者的疗效

Pan J等人的研究结果显示，美托洛尔治疗可有效降低房颤和无症状房颤患者房颤复发率、改善患者心功能和生活质量。

5.小结

➤高血压合并症治疗中，BB占有重要的地位，不可或缺；

➤2023年ESH高血压指南中推荐了7种合并症中，BB为GDMT基石药物；

➤2023年ESH高血压指南中推荐了19种合并症中，BB为推荐使用；

➤高血压合并冠心病，BB是降压治疗第一步选择；

➤高血压合并心衰，ABCD四个阶段，BB是心衰治疗的基石，是逆转心脏重构的主要药物；

➤高血压合并心律失常，BB是最常用抗心律失常药物；

➤高血压患者合并快心率是新的危险因素，BB既降压又减慢心率。

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