嗜酸性粒细胞在哮喘治疗的研究进展

*仅供医学专业人士阅读参考

前言：嗜酸性粒细胞（EOS）在哮喘发生发展中具有重要作用，越来越多研究表明，EOS或为哮喘治疗的重要预测指标。对于哮喘患者，尤其是重度哮喘患者，降低EOS进而减少哮喘急性发作率至关重要。目前，包括EOS在内的多种2型炎症生物标记物检测及其靶向生物制剂已经在临床诊疗中得到应用并取得一定效益，有望满足患者的未尽之需。

EOS在哮喘发生发展中的重要地位

哮喘是临床常见的异质性慢性气道炎症性疾病，其中EOS哮喘（EA）是最常见的临床表型，持续性气道EOS炎症极易促使哮喘进展为重症哮喘。EOS是EA的核心炎症效应细胞，以气道EOS炎症作为病理基础，介导气道重塑、气道黏液高分泌及气道高反应性。

白细胞介素-4（IL-4）、IL-5和IL-13在内的2型细胞因子同样是参与EA病理进程的重要炎症因子 ，其中IL-5能够促进EOS的产生、成熟，并在肺部募集，EOS进一步释放包括主要碱性蛋白（MBP）在内的多种介质，进而刺激肥大细胞释放组胺和白三烯（LTs），MBP还可抑制M2受体，促进胆碱能神经释放乙酰胆碱，诱发支气管痉挛（图1）。

EOS还可通过ETosis过程释放细胞外DNA沉积物，形成EOS外诱捕网（EETs）网状结构，EETs具有促进EOS脱颗粒和诱导上皮细胞产生IL-6和IL-8的自分泌作用。上述机制共同促进气道重塑、气道高反应性和黏液生成增加。另有研究表明，哮喘患者的EOS凋亡延迟，延长组织驻留时间，导致EOS炎症加重。

图1 Th2高水平哮喘的发病机制

EOS是哮喘检测重要指标

目前临床应用广泛的哮喘生物标记物主要有血液EOS、痰EOS、细胞因子、呼出气一氧化氮（FeNO）等 4 。

• 血液EOS

  正常人体内的血EOS水平较低，约为100cells/μL，当血EOS水平不同程度的升高会引发不同的相关疾病。EOS增多是重度哮喘的生物标志物，且症状控制不良发生率增加56%。血液EOS计数为定量检测，相对无创且简单。

• 痰EOS

  痰液中EOS的数目能直接反应气道中2型炎症水平，以痰液EOS计数指导治疗，能使患者年哮喘恶化风险降低。然而诱导痰试验检测过程较繁琐，目前只有少数中心常规开展诱导痰液分析检查。

• 细胞因子

  包括IL-4、IL-5、IL-13、TSLP在内的细胞因子是临床研究验证Th2高哮喘的金标准，但由于成本高，限制了在常规临床的使用4。

• FeNO检测

  NO参与炎症过程，可促进气道高反应性和肺部炎症的发生。临床上将FeNO作为哮喘等慢性气道疾病中2型炎症的生物标志物，其检测具有可重复性、易于测量等特点，能很好地预测患者对吸入糖皮质激素（ICS）的反应，但可能受人口统计学特征、吸烟、饮食、鼻息肉和特应性状态等混杂因素影响4。

2023年全球哮喘防治创议（GINA）10指出，对重度哮喘患者的评估包括根据血液或痰液EOS计数或FeNO水平确定炎症表型，评估是否适用于附加治疗。哮喘2型炎症的诊断标准应包括：1）血液EOS≥150/μL；2）FeNO≥20ppb；3）痰液EOS≥2%；4）哮喘由过敏原介导。此外，《支气管哮喘防治指南（2020年版）》指出，FeNO测定、诱导痰/外周血EOS计数可作为评估气道炎症类型和哮喘控制水平的指标。

基于降低EOS的生物制剂为哮喘治疗带来希望

研究显示，即使接受高剂量ICS/长效β受体激动剂+口服糖皮质激素（OCS）治疗，仍有高达74.5%的重度哮喘患者难以实现哮喘控制。GINA指南 10 提出，对于EOS增高的重度哮喘患者，建议加用生物靶向药物治疗。当前包括本瑞利珠单抗、美泊利单抗、奥马珠单抗、度普利尤单抗、Tezepelumab在内的多种生物靶向药物已被批准用于哮喘治疗。

随着生物制剂选择日益丰富，如何为患者制定个体化治疗方案也变得愈发重要。临床上，可根据患者是否存在OCS依赖、血液EOS计数水平（<150 cells/μL，≥150 cells/μL但≤1500 cells/μL，>1500 cells/μL）以及FeNO水平对患者分类。

对于OCS依赖性的哮喘患者，如当前或既往有血液EOS增加的证据，即推荐使用抗IL-5/5R、抗IL-4Rα治疗。对于血EOS计数＜150 cells/μL的患者，需要根据FeNO水平进一步分析；血EOS计数≥150 cells/μL但≤1500 cells/μL的患者，在综合个性化特征（包括生物标志物和合并症等情况）后，推荐使用抗IL-5/5R、抗IL-4Rα或抗TSLP治疗；血液EOS＞1500 cells/μL患者，若排除血液学疾病和其他高EOS性疾病（如寄生虫感染、嗜酸性肉芽肿性多血管炎或变应性支气管肺曲霉病），则建议使用抗IL-5/ 5R治疗（图2） 15 。

图2 成人重度哮喘的评估和治疗流程

基于以上指标和特征，本瑞利珠单抗作为抗IL-5R单抗，可直接与EOS结合进而阻断EOS在炎症部位的迁移、活化乃至存活，并利用人体自身免疫诱导EOS自然凋亡。SIROCCO研究明确了本瑞利珠单抗的临床获益与安全性，治疗48周可降低51%年化哮喘恶化率（AAER），显著改善哮喘症状。PONENTE研究提示，本瑞利珠单抗可减少OCS的应用，63%的患者治疗32周时停用OCS。ANDHI in Practice结果显示，约73%接受本瑞利珠单抗治疗的非OCS依赖患者减少背景控制药物使用。

此外，有研究表明基线血液EOS≥300 cells /μL是本瑞利珠单抗治疗有效的预测指标；对于重度未控制哮喘合并血EOS较高者，特别是≥450 cells /μL，能够更好地预测患者对本瑞利珠单抗的治疗反应 7 。Tezepelumab是一种TSLP单抗，显著抑制肺内EOS，尤其是气道黏膜下层的EOS。NAVIGATOR研究显示，Tezepelumab降低患者AAER至0.93，显著低于安慰剂组的2.10，并且改善患者肺功能、减少急诊就诊次数，缩短急诊住院后的住院时间。

总结

EOS是哮喘发生发展过程中的重要一环，基于EOS的检测及靶向治疗为重度哮喘临床治疗提供有力手段。期待未来更深入的研究，实现为患者提供更有针对性的个体化治疗方案。

专家简介

陈如冲 教授

国家呼吸医学中心

广州医科大学附属第一医院

广州呼吸健康研究院

呼吸疾病国家重点实验室

• 博士研究生导师，过敏科副主任，广州医科大学南山学者

• 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组秘书

• 中国咳嗽联盟委员、学术秘书

• 广东省医师协会呼吸分会青年学组组长

• 广东省医师协会变态反应分会青年学组副组长

• 先后主持国自然、教育部等省部级以上课题11项。国家及省自然科学基金评审专家。兼任泰晤士高等教育全球大学学术声誉调查专家组成员，以及CHEST、Emerging Microbes & Infections、Clin Exp Allergy等国际期刊审稿专家。

• 于Lancet oncology、AJRCCM、ERJ、Lancet Hacmatol、JACI、Allergy、CHEST等国际期刊发表Q1区论文多篇，含ESI热点论文1篇、高被引论文2篇。入选爱思唯尔2021年全球高引呼吸领域学者名单；获授权专利三项。

• 获广东省科技进步特等奖、广州市科技进步一等奖、中华医学科技进步三等奖各一项。

• 获广东省杰出青年医学人才、广东省千百十工程培养对象、广东省高校优秀青年教师、广州市高层次人才、广州市卫生重点人才、广州市优秀教师、羊城抗疫医师等荣誉。

• 参与中国咳嗽诊治指南、难治性咳嗽诊治专家共识、奥马珠单抗治疗专家共识等多项指南及共识编写。

参考文献：

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