Cancer Cell：类器官之父最新论文，为肺部神经内分泌肿瘤带来治疗新靶点

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

2009年，荷兰 Hubrecht 研究所的Hans Clevers等人使用来自小鼠肠道的成体干细胞培育出首个肠道类器官，开创了类器官研究的时代。此后，Hans Clevers 成立了类器官技术孵化公司 Hubrecht Organoid Technology ，并成功孵化了多家类器官研究公司。

自2009年以来，类器官领域研究成果不断，许多新型类器官和更复杂的类器官不断涌现，为新药研发、精准治疗、再生医学等领域带来了更强大的工具 。

神经内分泌肿瘤（NEN） 包括高分化的神经内分泌瘤（NET）和低分化的神经内分泌癌（NEC）。 由于缺乏准确的研究模型，NEN患者的治疗选择有限。

2023年12月11日，Hans Clevers团队在Cancer Cell期刊发表了题为：Druggable growth dependencies and tumor evolution analysis in patient-derived organoids of neuroendocrine neoplasms from multiple body sites 的研究论文。

该研究从肺部神经内分泌瘤（NET）建立了患者来源的肿瘤类器官（PDTO） ，并从NEC的一个未被充分研究的亚型——大细胞神经内分泌癌（LCNEC）中构建了PDTO，这些PDTO保持了来源肿瘤的基因表达模式、瘤内异质性和进化过程。

该研究进一步确定ASCL1是LCNEC对BCL-2抑制剂治疗反应的潜在生物标志物。此外，该研究还发现肺部NET患者来源的肿瘤类器官（PDTO）对EGF的依赖性。与这些发现一致的是，研究团队在一个独立队列中发现，大约50%的肺部NET表达EGFR。该研究确定了一个可成药的肺部NET亚型的脆弱性，强调了这些患者来源的肿瘤类器官（PDTO）模型的实用性。

神经内分泌肿瘤（NEN） 具有神经内分泌分化的特征，在肺和胃肠胰系统中发病率最高，包括两种不同的实体：神经内分泌瘤（NET）和神经内分泌癌（NEC），后者是低分化、高级别肿瘤，中位预期寿命不足1年。NEC可进一步细分为小细胞NEC和大细胞NEC。

小细胞NEC最常见于肺部，小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌的15%，并且比其他NEC研究得更深入。大细胞NEC （LCNEC） 在胃肠胰 （GEP） 中更为常见。无论组织部位，治疗LCNEC患者的指南仍然很初级。SCLC的治疗指南是否适用于LCNEC患者，目前尚不清楚。

NET是高分化、低级别肿瘤（G1和G2）。虽然低级别NET通常预后良好，但高达35%的NET患者存在转移，导致整体生存率显著下降。转移性G2期肺部NET患者的10年疾病特异性生存率为18%，目前尚不清楚这些患者的最佳治疗策略。

对肺部NET的分子分析将其分为三组：侵袭性较小的A1组和A2组，以及侵袭性更大的B组。之前有发现了一个肺部NET亚组，称为supra-carcinoids，具有低级别NET的组织病理学特征，但分子特征为大细胞NEC（LCNEC）的高侵袭性肿瘤。与G1/G2肺部NET相比，supra-carcinoids的10年总生存率较低，这表明了其临床相关性。

其他对肺部NEN的分析已经确定了与supra-carcinoids具有相似特征的肿瘤亚群，并且有几篇已发表的报告显示了高分化肺部NET的高度疾病特征。但目前总体对supra-carcinoids的生物学知之甚少。

对于LCNEC或临床上侵袭性NET患者缺乏明确的治疗标准，这突显了临床上未满足的需求。对小细胞肺癌（SCLC）研究受益于其多种疾病模型，然而，大细胞NEC（LCNEC）和神经内分泌瘤（NET）研究因缺乏临床前模型来测试关于神经内分泌肿瘤（NEN）潜在治疗靶点和进展机制的假设而受到阻碍。

患者来源的肿瘤类器官（PDTO） 是肿瘤细胞的三维培养物，可以长期扩增，并代表其来源肿瘤组织。迄今为止，只有少数PDTO来自高级别神经内分泌肿瘤（NEN），包括SCLC、肺部LCNEC和G3级胃肠胰NET和NEC。

在这项研究中，研究团队建立了神经内分泌肿瘤（NEN）患者来源的肿瘤类器官（PDTO）的，包括低级别肺部NET（LNET）和来自多个组织部位的大细胞NEC（LCNEC）患者来源的肿瘤类器官（PDTO），还描述了小肠NET（SINET）患者来源的肿瘤类器官（PDTO）的短期培养。

通过多组学和表型分析，研究团队证实了神经内分泌肿瘤（NEN）患者来源的肿瘤类器官（PDTO）对其来源肿瘤的忠实度，并表明了它们保留了肿瘤内部的异质性和活跃的进化过程。利用这个平台，该研究发现了肺部NET雅兴中一个潜在的可成药治疗弱点，表明生长因子依赖可能是这些肿瘤的一个特征，可以用于治疗。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.11.007