「可乐组合」两项肺癌III期失败研究公布具体数据，一线治疗子宫内膜癌III期研究再告失败

2023年9月，默沙东宣布「可乐组合」（帕博利珠单抗+仑伐替尼）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）两项III期研究LEAP-006，LEAP-008未达到主要终点。2023 ESMO IO会议上（12月6日至8日），公布了这两项研究的具体数据。

LEAP-006研究中，纳入748名既往未经治疗的转移性非鳞NSCLC患者，随机1:1分配至仑伐替尼组或安慰剂组（在帕博利珠单抗+化疗的基础上），两组的中位总生存期（OS）相当，分别为21.8个月和22.1个月，HR=1.05（95%CI：0.88-1.26，P=0.708）（摘要64O）。

LEAP-008报告了类似的结果，共纳入422名既往接受了免疫检查点抑制（ICI）±化疗后进展的NSCLC患者，随机分配（4:4:1）至仑伐替尼+帕博利珠单抗组、多西他赛组或仑伐替尼组。结果显示，仑伐替尼+帕博利珠单抗组和多西他赛组的中位OS无显著差异，分别为11.3个月和12.0个月，HR=0.98（95%CI：0.78-1.23，P=0.434）（下图）（摘要65O）。

会议现场的专家评论：“相当比例的NSCLC患者没有可靶向治疗的改变，虽然一线给与ICIs联合化疗能改善生存，但这可能还不够，部分患者仅能获得短暂的缓解或没有缓解。”而在二线治疗下，LEAP-008的阴性结果，使得克服NSCLC免疫治疗耐药的尝试令人失望。这也包括了2023年ESMO大会上公布的SAPPHIRE III期试验（sitravatinib，西曲替尼）。“尽管存在巨大的未满足临床需求，但突破这一问题已被证明是困难的。我们需要更仔细地评估免疫治疗耐药机制，而不是将原发性或获得性耐药患者视为单一人群。”

目前，「可乐组合」已在美国获批两项适应症：既往接受系统治疗后进展的晚期子宫内膜癌（基于KEYNOTE-146，KEYNOTE-775）和一线治疗晚期肾细胞癌 （基于CLEAR/KEYNOTE-581） 。

仑伐替尼通过抑制VEGFR、FGFR、PDGFR、RET和KIT发挥作用。有专家推测，仑伐替尼在NSCLC中的治疗效果不明显，或这类药物可能不是针对肺癌患者这些信号通路的首选。NSCLC接受ICIs治疗，生存改善不显著的可能原因在于其免疫原性，因为肺癌不被认为具有典型的免疫原性。LEAP系列试验的结果提供了更多的证据，证明并非所有免疫原性肿瘤类型都以相同的方式表现。

肿瘤进展和免疫逃避是由肿瘤微环境中的多种促癌和免疫抑制信号引起的。在临床前模型中，联合阻断VEGF和抑制性免疫检查点信号已被证明可以增强免疫活性并杀伤肿瘤细胞。LEAP临床试验项目旨在评估仑伐替尼+帕博利珠单抗在多种实体瘤类型中的安全性和有效性，最初包含有12项临床试验 （下图） ，涉及子宫内膜癌、肝癌、黑色素瘤、肺癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌和实体瘤 （注：LEAP-005） ，此后有增加食管鳞状细胞癌（LEAP-014）、胃癌和胃食管交界处癌（LEAP-015）、结直肠癌（LEAP-017）。

12月8日，默沙东宣布「可乐组合」一线治疗晚期或复发性子宫内膜癌患者的III期LEAP-001研究未达到总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的双重主要终点。研究共纳入842名受试者，按1:1随机分配到接受「可乐组合」组和化疗组（卡铂+紫杉醇）。新闻稿显示，最终分析中，与化疗相比，「可乐组合」未能显著改善OS和PFS。

值得注意的是，今年已经有多个LEAP系列试验宣告失败，除了LEAP-001、LEAP-006和LEAP-008，8月，III期LEAP-010（一线治疗头颈部鳞状细胞癌，可乐组合 vs 帕博利珠单抗+安慰剂）宣告失败；4月，III期LEAP-003（一线治疗黑色素瘤）和III期LEAP-017（既往接受过治疗的pMMR或非MSI-H结直肠癌）也未达到OS主要终点。2022年8月，LEAP-002（一线治疗晚期肝癌）也未达到OS主要终点。

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