【康宁AQL案例】硝基邻二甲苯的连续流合成

研究背景

硝基邻二甲苯是广泛应用于医药、农药、染料等诸多领域的重要成分和中间体。例如，

1,2-二甲基-3-硝基苯（图1.1）是非甾体抗炎药甲芬那酸（图1.3）的原料。

1,2-二甲基-4-硝基苯(图1.2)广泛用于生产核黄素(图1.4)，除草剂二甲戊乐灵(图1.5)和心血管药物托伐普坦(图1.6)等药物。

图1：硝基-邻二甲苯及其下游产品的结构

硝基邻二甲苯主要由邻二甲苯硝化合成。硝化反应作为十八类危化反应之一，急需新的研究和生产方式的更替。连续流微反应器的高效传质和换热的性能，以及在线反应体积小的特点，越来越得到行业的认可，已经成为实现工业化硝化反应的有力工具。

由于邻二甲苯含有两个供电子基团，极易发生脱硝副反应，使其单硝化产物收率难以提高到90%以上。单硝基邻二甲苯是大宗化工原料，全球年需求量超过10万吨。将产量提高几个百分点可以显着降低生产成本，因而，二甲苯硝化的连续流工艺有着重要的意义。

近期康宁同西华大学共同成立“西华大学-康宁反应器技术应用认证实验室（AQL）”。西华大学引入多台康宁微通道设备，逐渐建成了西南片区最全的连续流微反应平台。

在本文中，康宁AQL王周玉教授和宋巧老师团队通过使用康宁G1-Glass反应器，展示了一种具有高产率和高生产量的邻二甲苯硝化工艺，同时还详细研究了该过程的主要杂质。此外，该方法还应用于对二甲苯、甲苯和氯苯的硝化反应。

连续流工艺开发

作者通过初步实验研究了温度、H2SO4与HNO3比值、H2SO4浓度和流速等对反应影响较大的参数。

图2：用于条件优化的连续流反应器装置

如图2所示，将H2SO4稀释至一定浓度并与HNO3混合，制得混酸。然后将混酸和邻二甲苯泵入连续反应器(康宁AFR G1-Glass反应器，带有五个标准反应模块)。将反应溶液收集在容器中。分离有机相，先后用水和盐水洗涤，然后用气相色谱法分析样品。

01

工艺条件筛选

在不同出口采集样品，表1显示，延长停留时间在一定程度上提高了转化率。然而，反应几乎是平衡的，因为出口III的转化率与出口IV的转化率非常接近（表1）。

表1：停留时间对反应的影响

为了打破平衡并实现高产品产率，作者增加了一组反应器9(共有10个反应模块)。在第六个模块处将另一股具有不同浓度 H2SO4 和 HNO3的混酸泵入系统（图5）。

图5：最优工艺连续流反应器设置

向连续流系统添加混酸明显促进了反应（表2），当泵B的初始混酸和泵C的补充混酸为70%H2SO4和HNO3/O-xylene = 1.2时，产品收率达到94.1%，目标产物的产能为800 g/h（table2，entry3）。

表2：加入混合酸对反应的影响

作者还进行了混酸初始双倍流速的比较实验。结果如表2所示，混酸双流速直接泵入会 产生更多的硝化产物，导致收率和产物选择性显著降低 （table 2，entry 4）。

02

杂质研究

作者还详细研究了该过程的杂质。先分离主要杂质，通过1H NMR和X射线晶体结构测定鉴定其结构。结果表明，它们都是邻二甲苯的二硝基产物（图6,7-10）。

图6：邻二甲苯硝化反应中主要杂质的结构

与这种连续过程不同，间歇反应过程中另一种酚类杂质11达到2%（图6, 11），严重影响了产品质量。酚类杂质11可能是由杂质7被HNO3氧化产生的。为了去除它，后处理需要大量的NaOH水溶液，这会产生大量的废液。

而在连续流工艺过程中，杂质11减少到约0.1%，这使得省略碱性溶液洗涤步骤并减少了废水排放。杂质11的急剧减少与反应液在G1反应器中反应时间短有关。

03

拓展底物，扩展应用范围

作者对该连续流过程的应用范围进行了拓展研究（表3)。

表3：拓展底物的合成

研究结果表明：

• 对二甲苯转化为2-硝基对二甲苯，收率为93.8%（表3，条目2）。

• 甲苯转化为硝基甲苯，收率为96.0%，主要产品为邻硝基和对硝基产品。与邻二甲苯类似（表3，条目1），甲苯在这些条件下table现出较差的区域选择性（表3，条目3）。

• 然而，氯苯硝化的情况发生了很大变化。氯苯不仅获得了97.2%的单硝化收率，而且还获得了>99%的对选择性（表3，条目4）。

• 苯上的轻微吸电子基团环而不是电子供体基团可能是极高选择性的原因。

研究总结

• 作者详细研究了邻二甲苯及其主要杂质的连续流动硝化工艺。

• 在这种连续流动氮化工艺的最佳条件下，产品收率达到94.1%，产量为800 g/h。

• 与间歇法相比，酚类杂质从2%降低到0.1%，省略了碱溶液洗涤步骤，从而减少了废水排放。

• 该连续流反应体系适用于多种不同底物，对二甲苯、甲苯和氯苯的硝化反应，该工艺具有重要的工业应用潜力。

参考文献：

Molecules 2022, 27(16), 5139;

https://doi.org/10.3390/molecules27165139

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