冀连梅 | 多西环素: 8岁以下孩子吃，到底会不会引起永久四环素牙？

最近，我在公众号上发表了一篇关于阿奇霉素使用要点的文章：

阅读量迅速超过10万，这从一个侧面反映出当前儿童呼吸道疾病的流行有多严重。

在留言区，我看到许多家长询问儿童到底能不能吃多西环素的问题，特别是8岁以下儿童吃，到底会不会引起牙齿永久变色，即俗称的“四环素牙”？

我知道家长们之所以关心这个问题，是因为在今年流行的这波支原体肺炎中，有不少孩子得的是耐药支原体肺炎，用常规药物阿奇霉素无效，而用多西环素却有明确疗效。

可是打开不同药厂生产的多西环素说明书：

上面或明确写着“8岁以下小儿禁用”

或只给出了8岁以上儿童使用的用法用量。

这导致即使医生给孩子开出了多西环素的处方，一些家长也不敢给孩子喂药。

尽管在2023年2月我国发布的《儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南》中，多西环素作为新型四环素类药物，被列为了治疗支原体肺炎的替代药物，强调了特别适用于对阿奇霉素等大环内酯类抗生素耐药的儿童。

但是，在指南中，同时也提到了两点注意事项：

一、由于可能导致牙齿发黄和牙釉质发育不良，仅适用于8岁以上儿童。8岁以下儿童使用属超说明书用药，需充分评估利弊，并取得家长知情同意。

二、 多西环素的安全性较高，在推荐剂量和疗程内，尚无持久牙齿黄染的报道。

在第一点中提到可能导致牙齿发黄，而第二点中却又指出尚无持久牙齿黄染的报道。

这样看似相互矛盾的表述不仅让家长们感到疑惑，也让不少专业的医生和药师在给低龄儿童使用多西环素时缩手缩脚。

于是，大家就希望在我这里问到一句痛快话：

8岁以下儿童使用多西环素，到底会不会引起四环素牙？

严谨回答的话，我只能说“尚不明确”。

我知道这句话对大家的帮助不大，了解我的家长朋友们应该也清楚，我对一些药品说明书里标注的各种“尚不明确”一直持批评态度，所以，我对这个问题的回答不会止步于此。

这实际上是一个需要运用循证医学的方法和思维进行论证的临床问题。这需要检索大量相关文献，然后仔细评估这些文献的质量，再判断这些文献是否可靠和可信。

这个过程相当的耗时耗力，花了我差不多两周的业余时间，检索和阅读了几十篇的文献。

今天我不想给大家展示这个繁琐的过程，我想多数朋友也不会有兴趣读下去。我准备删繁就简，把自己梳理出来的五个要点写给大家看。

我相信读到最后，你一定会对“8岁以下儿童使用多西环素会不会引起四环素牙”这个问题有新的认识。

先来说一说多西环素是如何被贴上“8岁以下儿童使用可能导致牙齿染色”的标签的。

01

生不逢时

被贴上牙齿染色的标签

多西环素又名“强力霉素”，属于新型四环素类药物中的一种抗生素 。

它可以治疗多种病原微生物感染，属于广谱抗生素。它在临床的使用非常广泛，是被世界卫生组织列入基本药物清单的药物，也是我国2018版国家基本药物清单里的药物。

虽说它属于新型四环素类药物中的一种，但它不是新药，1967年它就在美国上市了，如今早已经过了药品的专利保护期，所以国内有多家药厂生产这个药品，价格也非常便宜。

只是，历史上，由于 传统四环素类药物容易和牙齿中的钙结合，从而引发了著名的“四环素牙”药害事件 。

所以，尽管多西环素的化学结构发生了变化，理论上来讲与牙齿中钙的结合比较弱，不太可能导致四环素牙，但由于缺乏直接的临床研究数据，所以它在上市之初，就在药品说明书中被标注为可能导致8岁以下儿童牙齿染色，8岁以下儿童禁用。

为什么会把年龄限定为8岁以下呢？

这和恒牙的发育有关。 恒牙是永久性牙齿，通常从出生前就开始发育了。

到8岁之后，对孩子外观影响较大的前面恒牙（如前切牙）大致发育成熟并替换完乳牙，不太容易受到药物影响。

而在8岁之前，这些牙齿比较容易受到引起牙齿染色的药物影响。

02

临危受命

紧急授权使用

因为说明书上的标注，导致无论是在国内还是在国外，很长的一段时间里，医学界的共识都是8岁以下儿童禁用多西环素。

但是，最近二十年，随着抗生素的广泛使用和普遍滥用，导致耐药病原体越来越多，儿童感染耐药病原体的情况也越来越普遍，正如今年这波支原体肺炎，不少孩子感染的就是耐药支原体。

当常规使用的抗生素因耐药而不再有效时，医务人员就不得不把目光转向那些平时很少使用、目前还没出现耐药的抗生素，比如多西环素。特别是在救治一些严重甚至危及生命的疾病时，常常需要超说明书使用这些以前禁用于儿童的药物。

2003

多西环素大范围超说明书给8岁以下儿童使用的时间在2003年左右。

当时在美国亚利桑那州的一个印第安部落保留区，开始流行落基山斑疹热。这是一种通过蜱虫叮咬传播的疾病，典型症状包括高热、头痛、肌肉疼痛、皮疹等。如果治疗不及时，可能迅速进展为严重疾病，甚至死亡。

多西环素是治疗此病的首选药物，因为导致这种疾病的致病菌是立克次体，多西环素对立克次体有明确疗效。

所以，为了挽救生命，在疾病流行期间，美国儿科学会发布了将多西环素作为首选治疗药物用于所有年龄段患者的指南，常规需要用到发烧消退后再继续治疗3天，通常的疗程是7-10天。

不过，有研究显示，尽管当时美国儿科学会发布了指南，但在全美10岁以下的儿童中，落基山斑疹热感染的病死率仍是年长儿童的5倍。

为什么会有这么大的差别呢？

因为研究同时显示，尽管80%的美国医生会首选多西环素治疗成人和年长儿童，但仅有35%的医生给8岁以下儿童使用多西环素。

医生对给低龄儿童使用多西环素普遍存有顾虑，主要是对四环素牙以及对说明书上8岁以下儿童禁用的顾虑。

值得欣慰的是，在前文提到的印第安人保留地，因为健康服务部的培训和教育做得很好，所以当时那里的医生向几乎所有疑似落基山斑疹热的患者开具了多西环素的处方，这就使得大量8岁以下的儿童接受了一个疗程或多个疗程的多西环素治疗。

如果多西环素真对儿童牙齿有染色的影响，那在这个保留地，应该可以观察到。

于是...

2013

2013年，美国疾病预防控制中心（CDC）亲自下场做科研，联合印第安健康服务部（IHS），对这个地方在8岁以前用过多西环素的儿童做了一项回顾性队列研究。

研究根据医疗和药房记录，将儿童分为用多西环素治疗组和没用多西环素治疗组，其中，用多西环素治疗组的儿童有58名，平均接受了1.8个疗程的多西环素治疗，没用多西环素治疗组的儿童有213名。

研究人员请牙科医生在不知道分组的情况下，对每个儿童的牙齿进行检查，同时通过向家长发放调查问卷的方式收集可能导致儿童牙齿变色的行为。综合这些手段，比较两组儿童牙齿染色情况和牙釉质发育情况。

结果发现，在用多西环素治疗的儿童组中，没有观察到牙齿变色，与没用多西环素治疗的儿童组相比，也没有发现显著区别。

在微信中翻译的中文版，凑合着能看

2015-2016

2015年，这项研究结果被发表在美国儿科杂志上，这是迄今为止纳入研究儿童人数最多的一项研究。

基于这项研究，美国疾病预防控制中心在2016年的美国炭疽危机中，也紧急授权了多西环素在所有年龄段的使用，并给出了不同年龄段人 群具体的用法用量，以及给出了低龄儿童和不能吞咽片剂病人制备溶液剂的方法。

同年，FDA修订了多西环素说明书。具体修改了哪些内容，留到第三部分细说。

2020

还是基于对印第安人保留地的这项研究

2020年，美国传染病学会、美国神经学会和美国风湿病学会联合发布《莱姆病预防、诊断和治疗指南》。

其中建议：

针对高风险蜱虫叮咬后的莱姆病预防，所有年龄组在拔除蜱虫后的72小时内，口服单剂量多西环素。

同年，美国儿科学会更新《儿科莱姆病管理指南》，其中有了这样的表述：

“多西环素传统上不用于8岁以下儿童，因为人们担心它会导致恒牙变色。然而，现有数据表明，与传统四环素不同，多西环素并未与这种并发症相关。因此，当前的指南建议，无论儿童年龄大小，都可以使用多西环素进行莱姆病的暴露后预防或治疗。”

这刚好是你在网上看其他医生的科普文章时，了解到的美国儿科学会红宝书里的内容。

2023

但正如我们在今年这波支原体肺炎流行期间看到的一样，想要让儿科医生给所有感染耐药支原体的低龄儿童果断开出多西环素，想要让家长安心地给孩子喂药，单靠发布指南的力度还不够，得把药品说明书中的“8岁以下儿童禁用”改掉，才能真正打消儿科医生的顾虑，也才能真正提高家长给孩子使用多西环素的信心。

那该怎么改呢？咱们来看看FDA是怎么做的。

03

字斟句酌

FDA审慎修订说明书

在FDA官网上，我找到三份不同时期多西环素缓释片的说明书，分别是2015年版本、2016年版本和2020年版本。为避免大家混淆，我就给大家看一下2020版说明书上有关儿童用药部分的表述吧（如图）。

翻译成中文的意思就是：

因为四环素类药物对牙齿的发育和生长有影响，所以仅在潜在收益大于风险的情况下，即在面临严重或可能危及生命的疾病（如炭疽、落基山斑疹热）时，才给8岁或8岁以下的儿童使用多西环素，特别是在没有可以使用的其他治疗药物时。

这段话的表述可以说是字斟句酌了，短短一段话里，加了两个限定条件：

一是限定用于炭疽、落基山斑疹热等严重疾病。

二是限定在没有其他可用的药物时。

这和2023版《儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南》中的限定差不多，指南中建议把它作为替代药物而不是首选药物，建议用于对阿奇霉素等大环内酯类耐药的儿童支原体肺炎。

为什么要做这样的限制？

前面不是说有CDC的研究表明服用多西环素的低龄儿童没发现牙齿永久染色吗？

指南中不是也说了“尚无持久牙齿黄染的报道”吗？

我猜你一定会有这样的疑问，所以我准备给你简单讲一讲如何理解研究证据。

04

因果未知

了解回顾性研究的固有缺点

我在前面有提到，CDC和HIS做的研究是一项回顾性队列研究，属于回顾性研究中的一种。

那什么是回顾性研究呢？

顾名思义就是回顾以前的病例，比较那些曾经接触过某种风险因素（比如某种药物）的人群和那些没有接触过的人群，看看这种因素是否会引发某种疾病。

我们已经知道，CDC和IHS做的研究是回顾落基山斑疹热的儿童病例，比较8岁前用多西环素治疗的儿童与没用多西环素治疗的儿童在牙齿染色方面有没有差别。

这类研究的优点是可以利用已有的数据，省时省钱省力。

但缺点也很明显，就是因为它依赖于过去的病例记录，而这些记录可能不够准确。

还有，因为研究是在治疗发生后才设计的，所以可能会不自觉地选择那些支持假设的病例。

还以CDC和IHS的研究为例，尽管大多数儿童在印第安健康服务部接受治疗和领取多西环素，但领了药的父母未必完全遵医嘱给孩子服用了多西环素，而没领药组的儿童，也可能在医生不知情的情况下使用了多西环素，就是导致数据可能不准确的因素之一。

因为回顾性研究的这种固有缺点，所以此类研究只能确定事物之间是否有相关关系，无法确定是否有因果关系。

举例来说，我们说夏天吃冰激凌的人多，夏天溺水的人也多，它们之间有相关关系，因为都在夏天更容易发生，但我们却不能说因为夏天吃冰激凌的人多，所以溺水的人才多，因为它们之间没有因果关系。

回到CDC和IHS的研究, 因为存在着回顾性研究的固有缺点，所以只能给出8岁以下儿童服用多西环素和牙齿永久染色之间没有相关关系，但给不出一定不会导致牙齿永久染色的因果关系。

想要给出这样明确的因果关系，需要做一类叫做前瞻性的研究。

这类研究是事先设计好风险因素，然后按照严格的研究设计开展研究，最终跟踪记录到结果。

我们常说的药品上市前做的人体二期三期临床试验，都属于这一类的研究类型，通常以随机对照试验为主，就是你可能听说过的RCT。

通常基于这一类研究的结果，FDA才会允许药厂把明确的因果结论修订到药品说明书上。

05

权衡利弊

细致入微地防范多西环素的儿童使用风险

既然迄今为止8岁以下儿童使用多西环素会不会引起牙齿永久染色尚不明确，那怎么给低龄儿童使用才会更安全呢？

一句话总结就是：

能不用就不用，不得已必须用时，一定要请靠谱的医生或者药师结合孩子的病情仔细权衡利弊。

拿支原体肺炎来说：

只有在怀疑或者明确孩子患了耐药支原体肺炎的情况下，才可以在医生或药师指导下给孩子服用多西环素。

服用过程中，要仔细根据孩子的体重核对剂量，使用疗程最长不能超过21天，同时密切监测潜在的严重副作用。 常见的恶心、呕吐、肚子痛等副作用一般可以耐受，倒不是个大问题。

从截至目前我检索到的文献看，潜在的严重副作用主要有三个，说明书里都有记录：

一、溃疡性食道炎

这个副作用可以通过直立姿势服药来避免，换句话来说，就是不要躺在床上服药，要坐直或者站直服药，服药后15-30分钟后再躺倒。同时，为了避免药物粘附在食道上，要多喝一些水送服药物，至少要喝100ml的水。

二、光敏反应导致的日光性皮炎

这个副作用可以通过防晒来避免，比如服药后避免外出，不得已外出时，涂好防晒霜，用防晒的衣服帽子武装好自己等。

三、假性脑瘤（医学上称为特发性颅内高压）

症状可能包括头痛、视力变化、眼睛周围的疼痛、双视和听力变化。这些症状是由于颅内压力增高而不是由于肿瘤造成的。一旦出现这些症状，需要及时停药和就医，通常预后良好，没有后遗症。

恭喜你读到了这里，应该不是好学的家长就是上进的医务人员了。

你可能看出来了，我写了5000多字，其实就是在对2023版《儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南》中的这句“8岁以下儿童使用属超说明书用药，需充分评估利弊，并取得家长知情同意”进行诠释。

可是，想一想我国儿科门诊目前人满为患的现状，会有多少儿科医生有足够的时间给家长进行这样的解释呢？

我能想到的最好办法，就是咱们国家的药监部门也把说明书上“8岁以下小儿禁用”修改一下，改为“在特定的严重疾病情况下，以及在没有可用的替代药物时，8岁以下儿童可以在医务人员权衡利弊后使用。”

这样一来，当低龄儿童必须使用多西环素时，医生就可以毫无顾忌地开出处方，家长也可以安心地给孩子喂药。这既能及时救治孩子，又能提高医生的工作效率，还能缓解门诊的压力，这是一件医患双方都受益的好事，值得我们共同去推动，你说是不是？