许春森教授：探索T-DXd应用的全程管理，实现最大化患者获益

*仅供医学专业人士阅读参考

T-DXd理想用药剂量经充分验证，“三早”策略助力安全管理。

晚期乳腺癌通常不可治愈，临床通常以延缓疾病进展、延长生存时间、改善患者生活质量为主要目的[1]。德曲妥珠单抗（T-DXd）凭借精准靶向和强效旁观者效应发挥其独特作用机制，克服了传统化疗及靶向治疗的局限性，为HER2+晚期乳腺癌患者带来更优的生存获益，被国内外指南一致推荐作为HER2+晚期乳腺癌二线治疗新标准[2]。同时，DESTINY-Breast04研究长达32个月的随访结果验证了T-DXd可为HER2低表达转移性乳腺癌患者带来持续的生存获益，夯实了T-DXd在HER2低表达转移性乳腺癌靶向治疗的标准地位[3]。随着T-DXd的广泛使用，如何实现最大化患者获益成为临床医生关注的热点。医学界肿瘤频道特邀福建医科大学附属协和医院许春森教授探讨T-DXd应用的全程管理，以启迪临床实践。

历经考验，T-DXd最佳用药剂量确认

大部分晚期乳腺癌患者受疾病进展和不良反应影响，没有机会接受后线治疗，因此如何最大化每一线治疗的疗效和持续时间、最小化不良事件造成的负面影响成为临床思考的重中之重。为了获得抗肿瘤的疗效应尽可能提高药物剂量，但同时应最大程度降低毒性，将药物剂量控制在最小有效剂量（MED）和最大耐受剂量（MTD）之间，以维持疗效与毒性平衡。T-DXd采用更优化的剂量选择策略，将剂量探索贯穿整个研发周期，历经重重考验最终确定了5.4mg/kg这一理想用药剂量。

I期DS8201-A-J101剂量递增试验纳入24例患者，分别接受T-DXd 0.8mg/kg（n=3）、1.6mg/kg（n=3）、3.2mg/kg（n=3）、5.4mg/kg（n=12）、6.4mg/kg（n=12）和8.0mg/kg（n=3）剂量治疗，以确定T-DXd的安全性、最大耐受剂量或II期临床推荐剂量。结果显示在5.4mg/kg或更高剂量组中观察到疗效更好。在该研究中未发生剂量限制性毒性（DLT）、严重心血管毒性或死亡事件，且未达到T-DXd的MTD[4]。

图1. DS8201-A-J101试验中不同剂量T-DXd在乳腺癌和胃癌患者中的治疗反应

II期DESTINY-Breast01研究是在DS8201-A-J101研究基础上，对T-DXd疗效与安全性的进一步探索。研究评估了5.4mg/kg、6.4mg/kg或7.4mg/kg三种剂量的疗效，结果显示客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）的改善呈剂量依赖性，但关键的药物不良反应也随之增加[5]。基于A-J101和DB-01研究汇总分析结果，相比于6.4mg/kg更高剂量，5.4mg/kg剂量的获益风险比更好。在5.4mg/kg剂量治疗下ORR达62%，mPFS长达19.4个月，mOS长达29.1个月，兼顾了疗效和安全性。

图2. 5.4和6.4mg/kg不同事件的患者比例（模型计算）

图3. 5.4mg/kg剂量治疗下的PFS

在后续DESTINY-Breast系列研究中，T-DXd给药方案均为5.4mg/kg Q3W，这几项大样本研究共同验证了该剂量耐受性良好，mDOT最高达18个月以上[2,3,6]。并且5.4mg/kg剂量并不是MDT，在获得不俗疗效的同时也展现出可控可耐受的安全性，故确认为乳腺癌患者T-DXd的推荐用药剂量。按照说明书、指南规范或专家共识推荐的治疗方案足剂量、足疗程应用，可以保障患者获益最大化，目前针对HER2+以及HER2低表达乳腺癌患者，国内外指南一致推荐应用T-DXd的患者从5.4mg/kg IV q3w标准剂量起始，足剂量应用，持续治疗直至疾病进展或出现无法耐受的毒性[7,8]。

图4. DESTINY-Breast系列研究及T-DXd的DOT

落实“三早”策略，助力安全用药

随着T-DXd的广泛应用，有效预防和管理治疗相关的不良反应是临床关注的另一关键点。DESTINY-Breast03研究数据显示，T-DXd常见不良反应多为1-2级，可通过规范监测与早期干预以实现良好管控。“三早”策略即“早发现、早诊断、早治疗”的落实，进一步优化了T-DXd用药管理。

1.恶心/呕吐

恶心/呕吐是ADC药物的常见消化道不良反应。二联或三联预防性用药是减少恶心呕吐的重要措施，在每次输注T-DXd前应考虑使用5-HT3受体拮抗剂和地塞米松进行预防，如可控，之后每周期采用相同方案；如控制不佳则给予阿瑞匹坦和5-HT3受体抑制剂联合或不联合地塞米松。低剂量奥氮平（5mg）可控制延迟性恶心和呕吐，但可能需要积极优化治疗持续时间以减轻副作用。根据CTCAE分级，若恶心/呕吐≥3级需暂停T-DXd给药，待缓解至2级以下，再行给药。如症状在7天内发生缓解，则维持原剂量；如症状在>7天后发生缓解，则降低一级给药剂量[9]。

图5. 恶心/呕吐CTCAE分级及T-DXd剂量调整方案

2.中性粒细胞减少

血液学不良反应是ADC药物常见不良反应之一，主要包括全血细胞减少（如贫血）、中性粒细胞减少和血小板减少等，其中T-DXd最常见的≥3级血液学不良反应为中性粒细胞减少，临床上表现为早期无明显症状或有头昏、乏力、低热、咽喉炎、纳差、体力减退等；晚期时患者可突然畏寒、高热、出汗、周身不适，甚至发生严重感染、休克甚至死亡。首次给药前、后续每次给药前及在有临床指征时均应监测全血细胞计数，当中性粒细胞绝对计数<1.0x109/L时可能需要中断给药，直至恢复后根据中性粒细胞减少程度判断是否需要进行剂量调整。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和抗生素是预防和治疗中性粒细胞减少的常规用药[9]。

2023年CSCO乳腺癌诊疗指南建议：对于接受低FN风险方案的患者，不予常规预防性使用G-CSF，但若在第一个化疗周期中患者发生FN或剂量限制性中性粒细胞减少及缺乏症，则下一个化疗周期可以考虑预防性使用G-CSF（二级预防）[10]。中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识建议：根据患者风险程度选择经验性抗生素治疗[11]。

图6. 中性粒细胞减少T-DXd剂量调整方案

3.心脏毒性

心脏毒性通常表现为无症状左心室射血分数（LVEF）下降。在DESTINY-Breast03研究中，T-DXd组有2.7%的患者发生LVEF或左心室功能障碍，但均为无症状的1-2级，无心衰事件发生[2]。治疗前以及治疗期间应定期评估和监测LVEF（每3-4个月重复评估），一旦LVEF相比基线下降≥10%需中断使用T-DXd，若下降>20%则永久停药。

图7. T-DXd心脏毒性的管理

4.间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎

ILD缺乏特异性表现，主要临床症状为呼吸困难、干咳、发热或原有呼吸系统症状加重。尽管ILD发生频率较低，但严重时可能危及生命[12]。药物诱导为ILD的已知病因之一。在乳腺癌治疗领域，多种抗肿瘤药物例如依维莫司、阿贝西利、艾立布林和紫杉类等均与ILD/肺炎发生相关。

在开始T-DXd治疗前应全面评估病史、完善体格检查，做到早期识别高风险人群；治疗期间应密切监测临床症状与体征，常规每4-6周完善胸部影像学及其他实验室检查，做到异常情况早发现，同时建议患者在出现咳嗽、呼吸困难、发热或任何新发呼吸道症状时，应及早报告；针对疑似抗肿瘤药物引起的ILD，应与感染性病因或其他病因进行鉴别诊断，可多学科协作（MDT）会诊做到尽早明确诊断；一旦确诊ILD，应立即停用T-DXd，根据严重程度适当使用皮质类固醇治疗直至缓解。

图8. ILD的处理措施和剂量调整方案

总之，ADC药物由高特异性单克隆抗体和高活性小分子细胞毒性药物组成，其不良反应与传统化疗较为类似，例如常见的消化道和血液学不良反应，这些不良反应在临床上已经积累了丰富的经验，处理起来相对而言较为得心应手。而对于T-DXd治疗相关需要重点关注的ILD，随着对这类不良事件认识的提高和经验的积累，其管理也日益完善。本次就一例乳腺癌伴肝转移接受T-DXd治疗确诊ILD案例进行分享：患者女，55岁，于1年前确诊为乳腺癌伴肝转移（HER2 IHC 1+），以5.4mg/kg初始剂量接受T-DXd治疗，在第160天出现干咳、胸闷等症状，经实验室检查、胸部高分辨CT、肺功能检查后确诊为ILD，经类固醇（泼尼松）治疗22天后症状明显好转出院。这些经验也提示积极监测、诊断和处理是管理T-DXd治疗相关不良反应的关键。

总结

T-DXd在HER2+和HER2低表达乳腺癌中展现出的卓越疗效，重塑了晚期乳腺癌治疗格局。在T-DXd的应用过程中，最大程度提高治疗疗效的同时尽可能降低药物毒性是实现患者最大化获益的关键之一。5.4mg/kg的推荐剂量便是历经多项研究验证的理想用药剂量，应按照指南规范或专家共识推荐的治疗方案足剂量、足疗程应用。除此之外，安全用药对于延长晚期乳腺癌患者的治疗时间、改善患者预后十分重要，可通过早期积极监测、及时对症治疗、分级明确管理和多学科合作来预防和控制T-DXd相关的不良事件，从而使患者获益最大化。

专家简介

许春森 教授

• 福建医科大学附属协和医院乳腺外科主任医师

• 硕士研究生导师

• 海峡医药卫生交流协会乳腺微创美容专家委员会 副主任委员

• 福建外科学会乳腺外科学组 委员

• 福建中医药学会乳腺外科专家委员会 委员

参考文献：

[1]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2022版).中华肿瘤杂志，2022，44(12):1262-1287.

[2]Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: Updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10371):105–17.

[3]Modi S, Jacot W, Iwata H, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus treatment of physician's choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): UpDate: survival results of the randomized, phase 3 DESTINY-Breast04 study. 2023 ESMO 376O.

[4]Doi T, Shitara K, Naito Y, et al. Safety, pharmacokinetics, and antitumour activity of trastuzumab deruxtecan (DS-8201), a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in patients with advanced breast and gastric or gastro-oesophageal tumours: a phase 1 dose-escalation study. Lancet Oncol. 2017 Nov;18(11):1512-1522.

[5]Saura Manich C, Modi S, Krop I, et al.Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC): Updated survival results from a phase II trial (DESTINY-Breast01). 2021 ESMO 279P.

[6]André F, Hee Park Y, Kim SB, et al. Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician's choice in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (DESTINY-Breast02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2023 May 27;401(10390):1773-1785.

[7]NCCN clinical practice guidelines in oncology(NCCN Guidelines®); Breast Cancer, Version 4.2023—March 23,2023.

[8]《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2022年精要版）》

[9]注射用德曲妥珠单抗说明书

[10]CSCO乳腺癌诊疗指南2023.

[11]中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组，中国抗癌协会国际医疗交流分会.中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识.中华肿瘤杂志，2022，44(09):913-927.

[12]中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会,中国药学会医院药学专业委员会.抗体偶联药物安全性跨学科管理中国专家共识.中国医院药学杂志:1-13[2023-11-22].

CN-20231205-00001

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