欧盟药物审批慢在哪里？Clock stop是关键

EMA与FDA在评审药物申请的过程中存在很多区别，在时间层面上，两者的耗时差别主要体现在“Clock stop（停摆）”上。这是发表在最新一期的Annals of Internal Medicine（《内科科学年鉴》）的一篇论文的研究结论。

什么是Clock stop?

"Clock stop"是指在监管机构审批药物申请的过程中，当审批流程中的某个环节出现问题或需要额外的信息或数据时，监管机构可以停止审批计时。这意味着审批的时间暂停，直到问题解决或必要的信息提供完毕。"Clock stop" 允许监管机构在确保药物的安全性和有效性之前获取必要的信息，而不会被严格的审批时间限制所束缚。例如FDA规定的PDUFA时间。当出现 "Clock stop" 的情况时，通常情况下 PDUFA 时间会向后推迟，因为 "Clock stop" 意味着审批进程在一段时间内被停止或中断，审批进度不能正常进行。在这种情况下，监管机构通常会延长审批的时间限制，以反映 "Clock stop" 的影响。这种做法有助于确保药物的质量和安全性，保护患者的利益。一旦问题解决或必要信息提供完毕，审批计时将恢复，继续审批过程。这个机制有助于维护审批流程的灵活性和有效性。

"Clock stop" 是审批过程中的一种灵活性机制，用于确保审批药物的过程是完整和准确的，同时也确保了药物的质量和安全性。这有助于确保患者在使用药物时得到充分的保护。不过，监管机构通常会尽力确保"Clock stop" 的使用不会不合理延长审批时间，以平衡审批的效率和严谨性。

当监管机构审批药物申请时，可能会出现以下导致clock stop的情况：

• 不完整的申请文件：申请者提交的药物申请文件可能存在缺失或不完整的信息，监管机构需要额外的数据或文件来完善申请。在这种情况下，审批计时可能会被停止，直到申请者提供完整的信息。
• 安全性或有效性问题：监管机构可能在审批过程中发现了一些安全性或有效性方面的问题，需要进一步研究或收集数据来解决这些问题。审批计时可以在问题解决之前停止，以确保问题得到妥善解决。
• 需要额外的研究或临床试验数据：监管机构可能认为需要更多的研究或临床试验数据来评估药物的风险和效益。在这种情况下，审批计时可能会被暂停，以允许药物开发者进行额外的研究和数据收集。
• 审查过程中的技术问题：有时，审批过程中可能会出现技术问题，例如电子文档提交问题或系统故障，这可能会导致审批进程中断。"Clock stop" 允许监管机构解决技术问题，然后继续审批过程。
• 意见征询或外部评估：监管机构可能需要向外部专家或咨询委员会征询意见，这可能会导致审批计时的停止，以等待专家的评价或建议。

在出现clock stop的情况下，监管机构一般的操作流程如下：

• 通知申请者：监管机构会向药物申请者发送通知，说明需要解决的问题或需要提供的额外信息，以及 "Clock stop" 的原因。这通常是以正式的通信形式完成的。
• 提供详细要求：监管机构会详细说明需要提供的数据、文件或信息，以解决问题或满足要求。这可以包括数据的格式、内容和提交截止日期等。
• 与申请者合作：监管机构通常与药物申请者密切合作，以确保问题得到解决。这可能包括电话会议、电子邮件交流和面对面会议，以便就问题进行讨论和协商。
• 审查提供的信息：一旦申请者提供了额外的数据或文件，监管机构将对其进行审查，以确保满足审批要求。
• 决定 "Clock stop" 的解除：一旦问题得到解决，监管机构将决定是否解除 "Clock stop" 并继续审批流程。解除 "Clock stop" 后，审批计时将恢复。

EMA在药物审批过程中的Clock stop分析

研究者的研究内容针对在 2011 年 1 月至 2020 年 12 月期间在欧盟和美国批准的所有新药（包括首要适应症和补充适应症）的监管审查时长。研究的主要发现，在EMA在“审查持续时间减去Clock stop时间”这项指标上，EMA与FDA相差无几（图1）。

然而当Clock stop浮出水面之后，两大监管机构的差距就明显地暴露出来了。EMA 在次要审查的总审查时间上比 FDA 慢 29%。Swissmedic则慢了 39%。次要审查是指在药物审批或评估过程中，监管机构对除主要审查外的其他审查、数据、结果或指标进行额外检查或评估的过程。主要审查通常涉及对药物的安全性和有效性进行全面评估，以确定是否批准药物上市。次要审查则通常用于更深入或特定方面的审查，以确保药物的质量和安全性，或对特定问题或数据进行进一步研究。次要审查可能涉及生产制造审查、非临床审查、临床审查、经济学审查、附加数据审查等。

研究发现，EMA在审批过程中造成的clock stop时间，与它们的总审查时间之间存在密切关联。前者造成了总审查时间方面74%的变化。也就是说，为什么EMA的总审查时间有长有短，而且不同药物之间存在巨大的变化，主要的贡献因素在于不同的clock stop时间。

这项分析涵盖了美国、欧盟和瑞士批准的241款药物。其中，128 种药物在美国获得了331个补充适应症；在欧盟，87种药物获得了205个补充适应症。研究发现，扣除了clock stop时间后的审批时间，美国的中位数为39周、欧盟44周、瑞士44周。研究报告称，在美国和瑞士，最快的中位审查时间是抗肿瘤药物；在欧盟，抗感染药物是最快的。

图1. 美国、欧盟和瑞士的首次适应症的药品审评时间（扣除Clock stop）。该图显示了所有 3 个机构（FDA、EMA 和 Swissmedic）批准的所有药物按疾病领域的审查时间（扣除Clock stop）。左图显示按监管机构和疾病领域划分的审核时间分布（箱线图和异常值）。右图显示了各机构之间审核时间的未经调整的四分位数和中位数差异（以FDA作为参照）。（图片来源：Annals of Internal Medicine）

欧盟拟议改革，加快药物审批流程

针对欧盟在批准药物过程中过长的clock stop导致的推迟药物上市的现象，研究者表示，欧盟正在拟议一项政策变更，使 EMA 能够在提交申请前向申请人提供科学支持。在提交申请之前，EMA 将向申请人提供科学支持，以便减少初次申请中遗漏的信息，并减少时钟停止延迟。这个举措将使欧盟与美国保持一致，可能加快审查流程。在美国，申请人通常在申请前与 FDA 会面，届时 FDA 有机会就可能遇到的一些问题提供反馈，从而有可能有效减少clock stop的长度。

欧盟委员会关于药品监管框架现代化的提案于 2023 年 4 月 26 日发布，并于 9 月 20 日向欧洲议会委员会提交，启动了这一立法过程，但预计距离最终的实施将有一个漫长的过程。该法规草案将把 EMA 的监管审查时间从 210 天缩短到 180 天。该法规还计划将欧洲委员会在EMA提出建议后作出市场授权决策的时间从67天减少到46天。这意味着欧洲委员会将有更短的时间来审批并决定是否批准药物用于市场销售。这个一揽子计划包括对“有前途的”新药的早期监管和科学支持，以促进其快速批准。

如果美国和欧洲之间的提交时间差异继续最小化，有效的监管审查时间将有助于及时获得高价值药物。

Ref.

1.Volkinger, K. N. et al. Regulatory Review Duration and Differences in Submission Times of Drugs in the United States and Europe, 2011 to 2020. Ann Intern Med. 2023; 176: 1413-1418. doi:10.7326/M23-0623

2.Shofield, I. Lawmakers Finally Kick Off Debate On EU Pharma Overhaul. Pink Sheet. 18. 09. 2023.

3.Shofield, I. EU Pharma Reform Proposes Cuts In Regulatory Protections & Faster Drug Approval Times.Pink Sheet. 26. 04. 2023.

4.Silverman, B. Watching The Clock Stop: US/EU Regulatory Review Time Parity In Sight, Study Suggests. Pink Sheet. 05. 11. 2023.