EGFR突变+TP53迅速耐药？肺癌新药或可打破僵局

作者：seacat

EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者接受EGFR靶向药治疗通常效果较好，但仍有部分患者快速耐药，EGFR突变同时伴有TP53突变可能是快速耐药的原因之一。

今年ESMO大会报道Bcl-2/Bcl-xL双靶点抑制剂APG-1252联合奥希替尼一线治疗EGFR和 TP53共突变的客观缓解率为87.5%，中位无进展生存期达16.39个月，或许能破解TP53共突变的快速耐药难题。

EGFR+TP53，生存期缩短，再加这些基因，生存期更短！

TP53基因是人体DNA修复系统中的主调节器，简单来说，TP53基因的作用就是让受损的细胞进行修复，修复不了的细胞就让其凋亡（主动自杀）。人体有很多种类似作用的基因，TP53是其中之一，这类细胞被称为抑癌基因（TSG），因为癌细胞就是该死不死而为祸人体的细胞，而癌细胞能兴风作浪，也是与这些抑癌基因发生变异，丧失功能有关。

这些抑癌基因变异是否会影响EGFR靶向药疗效呢？最近一项回顾性研究显示单纯TP53和EGFR共突变对EGFR靶向药疗效有一定不良影响，但不显著，似乎主要影响一代药。而EGFR、TP53以及5个抑癌基因（RB1、NF1、ARID1A、BRCA1和PTEN）之一同时发生变异则会明显削弱包括奥希替尼在内的EGFR靶向药的疗效，导致生存期明显缩短。

此外，EGFR和TP53共突变的患者，伴有5个抑癌基因之一发生变异的概率较TP53野生型更高（18.1% vs 6.1%）。

图一 A、B为耶鲁队列一线EGFR靶向药（1、2、3代药均有）治疗的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）曲线

C、D为耶鲁队列奥希替尼二线治疗的PFS和OS曲线

红色为TP53突变+TSG突变，蓝色为TP53突变+TSG野生，绿色为TP53野生

图二 GENIE队列一线厄洛替尼治疗的PFS（A）和OS（B）曲线

红色为TP53突变+TSG突变，蓝色为TP53突变+TSG野生，绿色为TP53野生

双靶新药促进细胞凋亡，或改善EGFR和TP53共突变疗效

APG-1252是亚盛医药自主研发的静脉滴注小分子抑制剂，可以同时抑制Bcl-2/Bcl-xL，促进细胞凋亡。抑癌基因变异导致细胞无法凋亡，这个APG-1252促进凋亡理论上正好可以对付这些抑癌基因变异引发的细胞无法凋亡。那实际行不行得通呢？

今年ESMO大会报道了APG-1252联合奥希替尼治疗EGFR突变非小细胞肺癌的Ib期研究数据，报道的疗效数据来自初治患者，26例可评估疗效的患者中，21例患者获得部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）达80.8%，在该组携TP53和EGFR共突变的16例患者中，14例患者获得PR，ORR达 87.5%，中位无进展生存期（mPFS）为16.39 个月（95%Cl，8.11-NR）。

APG-1252联合奥希替尼治疗EGFR和TP53共突变的ORR和PFS数据与以往奥希替尼单药治疗单纯EGFR突变的疗效数据差异不大，提示这种联合治疗具有改善EGFR和TP53共突变预后的潜力。

此外，三代EGFR-TKI耐药组患者中的生物标志物数据初步显示，该联合疗法具有延长Bcl-xL高表达亚组患者PFS的潜力。

安全性方面，共有59例（92.2%）患者经历了治疗期间出现的不良事件（TEAE），其中仅13例（20.3%）患者出现≥3级的不良事件。常见的TEAE包括天冬氨酸转氨酶升高（68.8%）和丙氨酸转氨酶升高（64.1%）、血小板计数降低（43.8%）、淀粉酶升高（29.7%），和血肌酐升高（28.1%）。

共突变患者亟待靠谱的联合疗法

随着NGS检测普及，我们发现很多患者并不仅有一个驱动基因，也有很多共突变，例如TP53突变，而越来越多证据也显示这些共突变可能会带来不利的影响。

目前对于共突变如何治疗并无标准疗法，一些小型研究提示联合疗法，比如靶向药联合化疗、抗血管生成药或APG-1252这类新型靶向药或许能改善共突变患者的预后，不过这些研究都比较小型，有待更大型，更高质量的随机对照研究验证这些联合疗法的疗效。现阶段共突变患者可以就自身情况与主治医生探讨是否需要接受联合疗法或参与相关的临床试验。

参考文献

[1]Stockhammer, Paul et al. “Co-occurring Alterations in Multiple Tumor Suppressor Genes are Associated with Worse Outcomes in Patients with EGFR-mutant Lung Cancer.” Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer, S1556-0864(23)02264-5. 6 Oct. 2023, doi:10.1016/j.jtho.2023.10.001

[2]Updated study results of pelcitoclax (APG-1252) combined with osimertinib in patients (pts) with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (NSCLC).ESMO 2023.