IPO观察|禾元生物回复二轮问询 主营产品诉讼悬而未决 亏损不断扩大

日前，武汉禾元生物科技股份有限公司（以下简称“禾元生物”）回复了上交所第二轮问询，内容涉及核心产品研发进展、市场空间、监管、诉讼进展等。

2022年12月29日，禾元生物递交科创板IPO获上交所受理，拟募资35.02亿元。

核心产品仍受调查

根据招股书披露，禾元生物是一家创新型生物医药企业，拥有全球领先的植物生物反应器技术平台，建立了具有自主知识产权的水稻胚乳细胞生物反应器表达体系，拥有完善的植物分子医药（MolecularPharming）产业化能力，产品涵盖药品、药用辅料及科研试剂等产品。

其主要产品HY1001为植物源重组人血清白蛋白注射液（OsrHSA），为中美双报产品，目前已完成针对肝硬化低白蛋白血症适应症1的II期临床试验，达到主要临床研究终点，并已完成与CDE的EOP2沟通，获准开展III期临床研究；HY1002为重组人乳铁蛋白溶菌酶口服液，用于治疗轮状病毒引起的儿童感染性腹泻，目前处于国内II期临床试验阶段；HY1003为植物源重组人α-1抗胰蛋白酶，已经获得美国FDA孤儿药资格认定，正在美国开展I期临床试验。此外，公司还有4个产品处于临床前研究阶段。

值得注意的是，如今禾元生物的主打产品仍陷于“侵权纠纷”中还未解决。

资料显示，禾元生物的实控人杨代常曾经在美国VentriaBioscience任职，之后回国并于2006年11月创立了禾元有限，目前担任禾元生物董事长兼总经理。而美国VentriaBioscience也在2020年12月以禾元生物的产品侵犯其在美国两项专利的部分权利为由，向ITC（美国国际贸易委员会）提出对其进行337调查，并于次年在堪萨斯州联邦地区法院提起诉讼。

2022年9月，ITC作出337调查终裁：对禾元生物未经授权的侵权产品（存在侵权美国注册专利号10,618,951的产品）发布有限排除令，并终结本案调查。根据终裁结果：发行人植物源重组人血清白蛋白产品中的聚合体（包含二聚体及多聚体）含量低于2%的重组人血清白蛋白产品不得在美国销售，聚合体含量不低于2%的重组人血清白蛋白产品不构成侵权。

337终裁结果发布后，禾元生物对植物源重组人血清白蛋白产品进行了技术标准优化，确认其产品的聚合体含量不低于2%。

受此影响，禾元生物在海外的销售出现了一定程度的下滑。公开资料显示，禾元生物目前的营收主要来自销售重组人血清白蛋白和蛋白酶K，用于药用辅料和科研试剂。其中，重组人血清白蛋白2021年销售收入相比2020年增长85.83%至1711.49万元，但2022年上半年急剧下降至377.30万元。禾元生物在公告中解释称，原因是部分境外客户受337调查的影响，减少了对重组人血清白蛋白的采购。

招股书透露，2020年、2021年、以及2022年1-6月，禾元生物境外销售占营业收入的比重分别为65.51%、62.23%及50.76%，其中境外前五大客户占营业收入的比重分别为60.48%、57.40%及48.77%，下降幅度较大。

如今，侵权纠纷仍为解决，禾元生物的核心产品商业化路径已经受阻，对未来的业绩或将产生不小的影响。

重组人血清蛋白未有商业化验证

2020年，中国人血清白蛋白药物市场规模达到258亿元人民币，2025年预计达到425亿元人民币，复合年均增长率10.5%，2030年市场规模预计570亿元人民币，2025年至2030年复合年均增长率6.0%。截至2022年11月30日，全球市场尚未有重组人血清白蛋白上市药品在售，市场上只有通过血浆提取得到的人血清白蛋白药品。

目前临床应用的人血清白蛋白主要来自于血浆提取，其产量受血浆供应影响，通过基因工程技术开发重组人血清白蛋白药物是新的研究和开发方向。2007年，日本田边三菱制药株式会社研发的通过毕赤酵母表达体系生产的重组人血清白蛋白药物Medway注射剂获批上市，但是由于其临床试验数据涉嫌造假，该产品于2009年撤市。截至本招股说明书签署日，尚未有重组人血清白蛋白上市药品在售，重组人血清白蛋白药品的研发技术路线尚未得到商业化验证。

因此，在前两轮的上交所问询中，也重点关注了核心产品HY1001的研发进展和市场空间。禾元生物表示，公司目前正在按照书面回复同意的上市前药学研究计划有序开展相关药学可比性研究，预计于2024年第二季度获得全部上市前药学可比性研究结果，并以上述研究结果与CDE进一步开展会议沟通。若未来药学研究结果可以支持变更前后产品的可比性，则无需进一步开展非临床或临床桥接试验，即可申报NDA。

禾元生物表示，能够在2024年第二季度前完成HY1001的药学、非临床研究，目前相关研究项目进展符合公司预期，不存在重大困难或障碍，不存在重大延期风险。未来公司进展最快的产品HY1001预计在2025年获批上市；HY1002预计在2026年获批上市；HY1003预计在2027年获批上市。

在对上交所问询函的回复中，禾元生物预测，2026年HY1001销售收入将达到4.4亿元，2030年HY1001销售收入将达到15.67亿元。HY1001产品预计市场空间大。此外，人血清白蛋白的市场空间测算仅考虑肝硬化低白蛋白血症适应症的市场，公司在该适应症的基础上，拟在HY1001上市后积极开展其他适应症拓展的研究，主要方向包括严重烧伤导致循环衰竭、重症脓毒血症休克、恶性肿瘤恶病质等。

财务数据显示，禾元生物2019年、2020年、2021年、2022年前6月营收分别为1025万元、2156.59万元、2551.81万元、604.96万元；同期对应的归母净利润分别为-4993.57万元、-5335.16万元、-1.34亿元、-5829.87万元。

除了日益扩大的亏损金额，2019年度、2020年度、2021年度和2022年1-6月，禾元生物研发费用分别3480.16万元、4505.19万元、7521.02万元和4796.20万元。

对禾元生物来说，研发和亏损金额不断累计，如果核心产品HY1001的III期临床试验结果不及预期或无法得到相关主管部门的认可，导致HY1001无法按照原计划递交上市申请及获批上市，将对其发展产生很大影响。