上海
多细胞生物在发育过程中，存在着多种预定的、受到精确控制的细胞程序性死亡，例如细胞凋亡（Apoptosis）、程序性坏死（Necroptosis）、细胞焦亡（Pyroptosis），以及铁死亡（Ferroptosis）等。
铁死亡（Ferroptosis）是2012年由哥伦比亚大学Brent Stockwell实验室发现的一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式。铁死亡由铁依赖性磷脂过氧化所引起，导致质膜破裂和最终的细胞死亡。
越来越多的证据表明，诱导癌细胞发生铁死亡上一种有潜力的癌症治疗手段。因此，探索铁死亡的分子机制，对于肿瘤治疗具有重要意义。
近日，中南大学基础医学院陶永光教授团队与湘雅医院周乐杜、肖亮教授肝脏外科团队合作，在Advanced Science期刊发表了题为：Targeting USP8 Inhibits O-GlcNAcylation of SLC7A11 to Promote Ferroptosis of Hepatocellular Carcinoma via Stabilization of OGT 的研究论文。
该研究通过药物筛选发现USP8小分子抑制剂可显著抑制肝癌细胞活性，机制研究表明USP8去泛素化修饰OGT蛋白，提高其蛋白的稳定性，后者通过糖基化调控铁死亡关键蛋白SLC7A11，从而抑制肝癌铁死亡，促进肝癌进展。
该研究表明，使用小分子抑制剂靶向USP8可引起肝癌铁死亡，抑制肝癌的生长，为肿瘤新药研发提供了潜在有效的治疗靶点。
肝细胞癌（HCC） 是原发性肝癌最常见的亚型，约占所有原发性肝癌的90%。HCC作为一种侵袭性恶性肿瘤，通常难以检测到， 它以高恶性度、快速进展、高转移潜能、易复发和临床预后差而闻名。即使经过手术切除或综合治疗，HCC患者的五年生存率也低于15%。
近年来，主要临床干预措施的进展，包括手术、移植、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗，已经改善了HCC的预后。但 晚期HCC的治疗仍然是一个挑战。 因此，迫切需要开发有效的治疗HCC患者的新方法。
在这项研究中，为了发现新的治疗肝癌的药物，研 究团队筛选了泛素化酶（DUB）抑制剂对HCC的抗肿瘤作用， 发现 了泛素特异性肽酶8（USP8） 的小分子抑制剂——DUB-IN-3，能够显著抑制肝癌细胞活性。
靶向USP8，能够抑制HCC的增殖并诱导细胞铁死亡。体内异种移植和转移实验表明，抑制USP8能够抑制肿瘤生长和肺转移。而DUB-IN-3治疗或USP8缺失降低了细胞内胱氨酸水平和谷胱甘肽生物合成，同时增加活性氧（ROS）的积累。
进一步机制研究表明，USP8去泛素化修饰OGT蛋白，提高其蛋白的稳定性，后者通过糖基化调控铁死亡关键蛋白SLC7A11的Ser26位点的糖基化，从而抑制肝癌铁死亡，促进肝癌进展。
因此，使用小分子抑制剂靶向USP8可引起肝癌铁死亡，抑制肝癌生长，表明了USP8可能是一个潜在的肝癌治疗靶点。
陶永光教授、周乐杜教授、肖亮教授为本论文的共同通讯作者，中南大学湘雅医院肝脏外科博士后汤佳宁为论文第一作者。湘雅医院肿瘤科刘双教授、基础医学院/湘雅医院病理科肖德胜教授为该研究提供大力支持。
论文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202302953
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