MET 14号外显子跳跃突变NSCLC的免疫治疗和靶向治疗：探究治疗顺序的疗效和安全性

*仅供医学专业人士阅读参考

引言：MET 14号外显子（METex14）跳跃突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中罕见的致癌驱动基因，其与不良预后相关。由于基因检测和药物可及性方面尚有不足，新型疗法的临床应用仍具挑战性。本研究旨在描述METex14跳跃突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗模式、结果和最佳治疗顺序。本文已于2023年8月发表于JTO Clin Res Rep。

背景

METex14跳跃突变是NSCLC主要的致癌驱动因素之一，约在3%-4%的肺癌患者和高达32%的肺肉瘤样患者中发生。METex14跳跃性突变与不良预后相关。最近，METex14跳跃突变领域涌现出多种新型疗法，但在临床实践中遭遇到了挑战，包括及时检测出METex14跳跃突变NSCLC患者。MET异常存在多种形式，如点突变、插入、缺失和融合，导致METex14编码的泛素连接酶结合位点的交替剪接等。临床上，导致相同表型的多样化基因组改变在识别METex14跳跃突变患者方面带来了独特的挑战，因为有些可能被DNA Panel遗漏。

目前，晚期NSCLC患者一线治疗包括程序性细胞凋亡蛋白-1（PD-1）免疫检查点抑制剂（ICIs），单药或联合化疗使用。将ICIs作为标准治疗的关键试验包括已知METex14跳跃突变患者和未进行二代测序（NGS）且被认为具有野生型肿瘤的患者。但相关研究报告了ICIs在METex14跳跃突变患者中疗效欠佳。选择性酪氨酸激酶受体抑制剂（TKI）已被用作METex14跳跃突变NSCLC患者的靶向治疗。目前，将TKI与现有疗法（如 ICI和化疗）序贯顺序仍不确定。尽管MET TKIs表现出良好的应答率和耐受性，但长期获益数据尚不成熟。ICIs对肿瘤患者具有长期生存获益，但在METex14跳跃突变患者中是否同样获益尚不清楚。由于缺乏对METex14跳跃突变的统一检测，以及即使已知突变状态，获得有效靶向治疗的途径也受到限制，这些挑战使得临床治疗更加复杂。因此，本研究通过描述加拿大四个癌症中心METex14跳跃突变NSCLC患者的治疗模式和结果，并探讨治疗顺序的影响。

结果

研究共纳入了64例METex14跳跃突变NSCLC患者，中位年龄为73岁（49-92岁），66%患者为晚期患者（患者特征详见表1）。63例患者中有PD-L1表达，60%的PD-L1肿瘤比例评分≥50%。所有患者从疾病诊断时的OS为23.1个月（95% CI 19.3-未达到），详见图1。

表1. 患者特征

图1. 所有纳入METex14跳跃突变NSCLC患者的OS为23.1个月

01

早期患者的治疗和结果

20例患者最初诊断为早期，按照护理标准接受立体定向体放疗或手术切除和辅助铂类化疗。辅助ICI尚未用于该历史患者队列。分析时，43%的患者复发，中位无进展生存期（DFS）为29.2个月（95% CI：11.3-未达到），1、2、3期疾病患者的中位DFS分别为36.1个月、12.2个月和7.8个月。

02

晚期患者的治疗和结果

51例患者发生转移或复发，并接受全身治疗的评估。其中，22%由于耐受不佳而无法接受任何系统治疗。未接受治疗的患者从诊断疾病发生转移开始的中位总生存期（OS）为2.0个月（95%CI：1.2-未达到）。在40例接受治疗的患者中，接受系统治疗的中位数为1线（范围0-6），19例患者接受了一线以上治疗。一线治疗的选择各不相同：40%接受MET TKI，45%接受单独或联合使用ICIs，15%接受单独化疗。在数据分析时可获得的NGS结果子集中，67%的临床医生建议使用TKI进行前期治疗。疾病进展时，84%的临床医生选择在患者仍然适合全身治疗的情况下转换治疗类别。图2总结了晚期患者的治疗轨迹及其治疗模式。接受治疗的患者中位OS为22.5个月（95%CI：16.6-未达到）。

图2. 晚期METex14跳跃突变NSCLC患者的治疗轨迹及其治疗模式

03

TKI治疗的疗效

28例患者共接受了38例MET TKI治疗，其中9例患者接受了多种靶向治疗。高达21%的患者在诊断时ECOG表现状态为2或更高。大多数患者接受TKI作为一线治疗（16/28例），其他人接受TKI作为后续治疗（16/28例）。所有TKI治疗的客观缓解率（ORR）合计为33%（95%CI：18-49），在排除先前接受另一种TKI治疗后，ORR富集至39%（95%CI：22-59）。从MET TKI治疗开始，包括多激酶TKIs治疗的中位无进展生存期（PFS）为2.7个月（95%CI：2.0-5.2）。接受克唑替尼一线治疗的患者中位PFS为3.7个月（95%CI：1.2-7.6），接受新一代高选择性MET TKIs治疗的患者中位PFS为3.8个月（95%CI：0.3-4.4）。

04

免疫治疗的疗效

25例患者接受ICIs单药（76%）或联合化疗（24%）治疗，其中，72%患者将其作为一线治疗。所有患者的ORR为44% (95% CI：25-65）：接受ICIs单药治疗的患者ORR为54% (95% CI：26-80），接受免疫联合化疗治疗的患者ORR为40% (95% CI：7-83）。腺癌（44%）、腺瘤样（50%）和其他类型（33%）的组织学亚型的应答率相似。在接受免疫治疗的患者中，中位PFS为10.6个月（95%可信区间：6.3-19.1），40%的患者在12个月内获得了持久的反应。表2总结了长期应答者的临床和治疗特征。

表2. 对免疫治疗持续反应超过12个月的患者特征

05

治疗顺序

采用探索性分析探讨治疗顺序的影响。78%接受ICIs作为初始治疗的患者疾病进展后接受了后续治疗，41%接受MET TKI作为初始治疗的患者接受了后续治疗。接受ICIs作为初始治疗的一部分患者中，到第二次进展的时间更长（17.4个月 vs 6.1个月）。在一个有限的子集中，在诊断时已知 METex14 跳跃突变且ICIs仍用作一线治疗，在第二次进展的时间上观察到类似的益处（21.9个月 vs 5.2个月）。有7例患者接受多线TKIs治疗，但二线TKI未发现部分缓解。

06

不良事件

不良事件发生率和治疗相关毒性相关总结见图3。接受ICIs治疗的患者通常耐受性良好，任何免疫相关不良事件（AEs）发生率为44%（图3A）。≥3级免疫相关AEs发生率为8%。MET TKIs的毒性更常见，发生在64%的患者中，27%的患者发生≥3级AEs（图3B）。

图3. 接受(A) ICIs和(B) MET TKIs的患者所经历的不良事件和毒性分级

结论

总之，研究发现METex14跳跃突变NSCLC患者切除后易复发，且进展迅速。建议多所有患者进行全面基因图谱分析。尽管本研究仍未能回答最佳治疗顺序和生物标志物的选择，但研究发现ICIs和MET TKIs治疗均能带来获益。及时检测METex14 跳跃突变以及选择合适的初始治疗，对提高患者的生存率至关重要。

参考文献：

[1]Lau SCM, Perdrizet K, Fung AS, et al. Programmed Cell Death Protein 1 Inhibitors and MET Targeted Therapies in NSCLC With MET Exon 14 Skipping Mutations: Efficacy and Toxicity as Sequential Therapies. JTO Clin Res Rep. 2023;4(10):100562. Published 2023 Aug 19. doi:10.1016/j.jtocrr.2023.100562

审批编号：CN-123897 过期日期：2024-10-27

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