听TA说 | 巨块型肝癌患者经TILA-TACE联合“T+A”方案治疗后实现临床CR！

巨块型肝细胞癌由于肿瘤体积较大，往往手术切除难度高、出血风险大、死亡率高。本期分享的这则病例患者诊断为巨块型肝细胞癌（CNLC Ib期），肿瘤大小约14cm*14cm*15cm，难以进行手术切除。经评估采用TILA-TACE联合阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”方案）综合治疗，5周期后复查肝脏增强MRI即达到影像学完全缓解（CR），后定期进行“T+A”方案治疗并随访，一年后再次复查仍未见明确残活及复发肿瘤病灶，经评估达到临床CR。本期病例由浙江大学医学院附属第二医院伍建军教授提供并进行点评。

病例简介

患者

男，69岁

主诉

右上腹胀痛1周余。

基线检查

实验室检查

• 乙肝小三阳

• HBV-DNA 2.14E5

• 肝功能Child-Pugh 6A

• 甲胎蛋白（AFP）＞20000ng/mL

• 异常凝血酶原（PIVKA-II）：7710.44ng/mL

影像学检查

• 2022年4月9日，肝脏增强MRI示肝右叶巨块型肝癌，大小约14cm*14cm*15cm，未见门静脉及肝静脉内癌栓

  
  

• 胸部CT、PET/CT未见肝外转移癌

  
  

图1. 基线影像学检查

临床诊断

巨块型肝细胞癌（BCLC A、CNLC Ib期；Child-Pugh 6A；PS评分：1分）

慢性乙型病毒性肝炎

肝硬化失代偿期、脾大、食管胃底静脉曲张

治疗方案

发表于国际著名学术期刊《eLife》上的一项临床研究显示，对于难以手术切除的巨块型肝癌，靶向肿瘤内乳酸的动脉化疗栓塞术（TILA-TACE），即“小苏打饿死肿瘤疗法”，是一种新型、突破性疗法。

对于肝功能Child-PughA级或较好的B级，《CSCO原发性肝癌诊疗指南（2022版）》推荐可行阿替利珠单抗+贝伐珠单抗作为一线治疗（1A类证据）。

用药方案：肝癌TILA-TACE +“T+A”方案（阿替利珠单抗1200mg+贝伐珠单抗500mg）同步进行 (TILA-TACE和“T+A”方案同天或间隔1天内完成）

治疗经过

2023年4月14日

TILA-TACE（碳酸氢钠 150ml, 伊达比星10mg，洛铂50mg）+“T+A”方案同步治疗；

2023年5月5日

TILA-TACE（碳酸氢钠 150ml, 伊达比星10mg，洛铂50mg）+“T+A”方案同步治疗；

2023年5月26日

TILA-TACE（碳酸氢钠 150ml, 伊达比星10mg，洛铂50mg）+“T+A”方案同步治疗；

2023年6月16日

TILA-TACE（碳酸氢钠 150ml, 伊达比星10mg，洛铂50mg）+“T+A”方案同步治疗；

2023年7月14日

TILA-TACE（碳酸氢钠 150ml, 伊达比星10mg，洛铂50mg）+“T+A”方案同步治疗；

2023年8月29日

复查肝脏增强MRI示，未见残活肿瘤病灶，达到影像学CR

图3. TILA-TACE介入治疗

后续定期行“T+A”方案治疗并随访，AFP持续下降，2023年9月12日降至正常范围内（18.1ng/ml）

图4. AFP变化

定期行“T+A”方案治疗并随访期间，PIVKA-II持续下降，2022-12-20降至正常，至今仍在正常范围内

图5. PIVKA-II变化

2023年9月19日

再次复查肝脏增强MRI示，未见明确残活及复发肿瘤病灶，经评估达到临床CR

肝功能相关指标变化

图6. 肝功能情况

安全性：患者一般状况良好，无明显不良反应，肝功能保护良好，整个治疗期未见明显不适反应。

目前患者维持“T+A”方案治疗并定期随访，AFP、PIVKA-II已降至正常范围，一般状况良好，疗效评价持续临床CR状态。

病例总结

本例患者确诊为巨块型肝细胞癌（BCLC A、CNLC Ib期；Child-Pugh 6A；PS评分：1分），大小约14cm*14cm*15cm，难以进行手术切除，遂采用介入治疗（TILA-TACE）联合“T+A”方案同步进行综合治疗。介入治疗方案使用TILA-TACE(靶向肿瘤内乳酸的动脉化疗栓塞术)，“T+A”方案为阿替利珠单抗1200mg+贝伐珠单抗500mg，21天为一个周期。治疗5周期后复查肝脏增强MRI示肝脏内未见明确残活肿瘤病灶，达到了影像学CR，且治疗过程中临床肿瘤指标AFP、PIVKA-II持续下降，但尚未降至正常范围。后续定期行“T+A”方案治疗并随访，AFP由最初＞20000ng/ml降至正常范围（18.1ng/ml）、PIVKA-II由最初的7710.44mAU/ml降至正常范围（14.7mAU/ml），2023年9月19日再次复查未见明确残活及复发肿瘤病灶，经评估达到临床CR。患者治疗期间未出现明显不良反应，肝功能保护良好，PS评分改善为0分。

病例点评

本例难以手术切除的巨块型肝细胞癌经TILA-TACE联合“T+A”方案同步治疗达到临床CR，疗效令人惊奇，然而这却是TILA-TACE联合“T+A”方案治疗巨块型肝细胞癌的正常缩影。

众所周知，传统的TACE疗法（C-TACE, 相对于TILA-TACE命名）对于超过“up to seven”标准的早中期肝癌患者疗效欠佳，因为其自身的瓶颈问题难以根治肿瘤，也正因为C-TACE的姑息性疗法从而难以使患者长期获益。TILA-TACE（靶向肿瘤内乳酸的动脉化疗栓塞术）是2016年发表于国际著名学术期刊《eLife》上的一种创新性疗法1，基于浙江大学肿瘤研究所胡汛教授的基础研究理论：肿瘤细胞在营养物质葡萄糖剥夺的情况下，肿瘤内乳酸堆积可以使肿瘤细胞披上“防护罩”，生存30-60天；如果肿瘤内没有乳酸堆积，恰如星球舰艇没有防护罩后不堪一击，只能生存3天。假设巨块型肝癌是一座城堡，TACE是攻城部队，新生肿瘤滋养动脉需要7-9天形成（相当于援兵7-9天赶到），C-TACE治疗无论你如何精准围攻，肝癌总能坚守到援兵到来；TILA-TACE治疗采用碳酸氢钠中和肿瘤内乳酸，有望3天内攻下肝癌这座堡垒，城破自然没有援兵的到来，从而为TILA-TACE作为肝癌根治性TACE奠定了理论基础。临床实践中浙江大学医学院附属第二医院单中心数据显示TILA-TACE治疗超过“up to seven”标准的早中期肝癌患者，临床CR率为44%，本例超过14cm的巨块型肝癌在短短的4月内达到影像学CR, 展现出TILA-TACE治疗巨块型肝细胞癌的潜力。

近年来，免疫联合疗法在中晚期肝癌的治疗中取得了显著疗效，尤其是IMbrave150研究2中，免疫联合疗法“T+A”方案在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）上都达到了具有统计学意义和临床意义的改善，特别是部分病例达到CR，其CR率为12%。而且与索拉非尼相比，联合用药组使得患者死亡风险降低42%（HR：0.58，P=0.001），疾病进展或死亡风险降低41%（HR：0.59，P＜0.001）。同时“T+A”方案的安全性良好，与两药各自的不良反应一致，未发现新的安全性信号，且肝功能保护良好。基于此，“T+A”方案获批用于晚期肝癌一线治疗，《CSCO原发性肝癌诊疗指南（2022版）》3也推荐，对于肝功能Child-PughA级，可行“T+A”方案作为一线治疗（1A类证据）。

因此在肝癌的免疫联合治疗时代，TACE与免疫治疗的联合是大势所趋，TILA-TACE作为肝癌根治性TACE的曙光，与“T+A”方案强强联手，或能为患者带来突破性的获益。本例巨块型肝细胞癌（CNLC Ib期）患者无法行手术切除，因此考虑采用TILA-TACE联合“T+A”方案治疗。令人惊喜的是，患者治疗5周期后复查肝脏增强MRI即达到影像学CR，后定期进行“T+A”方案治疗并随访，随访过程中，临床肿瘤指标AFP、PIVKA-II持续下降至正常范围，一年后再次复查仍未见残活及复发肿瘤病灶，经评估达到临床CR。不仅如此，在整个治疗过程中，患者肝功能保护良好，PS评分由1分改善为0分，保障了患者的生活质量。

本例病例不仅表明TILA-TACE联合“T+A”方案可为巨块型肝癌患者提供有效的治疗策略，而且患者有可能获得突破性生存获益，实现持续且稳定的无瘤生存，达到“临床治愈”。TILA-TACE联合“T+A”方案为患者带来的不仅是绝处逢生，更有无限生机。目前多项TILA-TACE联合靶免方案的研究正在进行中，未来有望助力肝癌治疗开拓新篇章。

病例提供与点评专家

伍建军教授

• 浙江大学医学院附属第二医院放射介入科 副主任医师

• 浙江省医学会介入医学分会委员

• 浙江省疾控中心肝癌质控专委会委员

• 浙江省抗癌协会粒子治疗专业委员会常务委员

• 浙江省抗癌协会肿瘤诊疗介入专业委员会委员

• 中国白求恩精神研究会介入医学分会常务委员

• 主要从事医学影像诊断及介入治疗，是肝癌TILA-TACE(小苏打饿死肿瘤)首创团队骨干成员

• 擅长肝癌综合介入治疗、肺癌射频消融、恶性实体肿瘤 放射性粒子植入治疗、血管狭窄支架植入及前列腺动脉栓塞治疗良性前列腺增生

• 曾于美国UCLA罗纳多-里根医学中心学习，主持和主参浙江省科技厅公益计划项目2项、主持浙江省卫生厅项目2项，发表专业论文多篇

参考文献：

1. Chao M, Wu H, Jin K, Li B, Wu J, Zhang G, Yang G, Hu X. A nonrandomized cohort and a randomized study of local control of large hepatocarcinoma by targeting intratumoral lactic acidosis. Elife. 2016 Aug 2;5:e15691.

2. Galle PR, Finn RS, Qin SK, et al. Patient-reported outcomes with atezolizumab plus bevacizumab versus sorafenib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (IMbrave150): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 May 27.

3. CSCO原发性肝癌诊疗指南2022.

撰写：Capps

审校：Capps

排版：Squid

执行：Squid

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