科学通报|远程二烯的定向迁移驱动的钯催化的不对称烯丙基化反应

本文发表于《科学通报》“悦读科学”栏目，由中国科学院上海有机化学研究所何智涛研究员课题组撰写。

陈先枭, 何智涛*. 远程二烯的定向迁移驱动的钯催化的不对称烯丙基化反应. 科学通报, 2023, 68(26):3410-3412

手性是自然界的基本属性, 例如天然存在的糖、蛋白质、核酸等生物活性分子均是手性的. 众多药物和天然产物分子也包含手性片段, 它们的生理活性往往同其手性特征密切相关. 因此, 利用催化不对称合成方法高效构建手性分子一直是有机合成化学中广泛关注和深入研究的领域之一. 2001和2021年两次诺贝尔化学奖正是表彰在不对称催化合成领域做出杰出贡献的科学家.

近年来, 过渡金属催化的不对称合成发展迅速. 其中, 如何实现惰性C(sp 3)−H键的不对称转化是最具挑战性的一个研究方向. 而不对称烯丙基取代反应是构建立体中心的有效手段之一. 经典的烯丙基取代反应一般要求在烯烃底物中预制离去基, 从而在一定程度上增加了合成的复杂性及应用的限制. 因此, 烯丙位C−H键的不对称活化转化就显得尤为直接和高效. 尽管已有一些相关的转化策略报道, 但多是需要烯丙位C−H键被邻位sp 2碳原子或杂原子进一步活化 [1,2] . 因此, 发展新的合成模式和策略, 实现未活化的烯丙位C−H键的不对称转化具有重要的研究价值.

目前, 通过迭代的氢金属化和β-氢消除驱动的链行走(chain walking)策略是实现远端惰性碳氢键转化的有效方式之一, 包括Pd、Ni、Co、Rh、Ir等多种过渡金属均可利用该策略催化实现惰性C−H键的官能团化 [3,4]. 由于金属参与的链行走通常是无序和可逆的, 故一般仅单烯烃参与的迁移和官能化反应方法被开发(图1(a)). 而多烯化合物因不同烯烃单元的迁移方向的难以控制和不确定性会带来极为复杂的副反应过程，因此通常不被用作反应的潜在底物. Kochi等人 [5,6]发展了非共轭二烯的不对称迁移官能化, 但底物中的两个烯烃单元仍必须按照严格的先后顺序进行迁移而不是同时迁移. 因此, 如何实现底物中多烯烃的同时定向迁移和不对称转化是尚未被研究的领域.

图1 过渡金属介导烯烃的迁移转化. (a) 常见的单烯烃参与的烯烃迁移转化; (b) 多烯烃的同时迁移转化设计; (c) 推测的反应设计机理

本课题组 [7~9]前期开发了一种基于单烯烃的定向迁移策略实现烯丙基C(sp 3)−H键的不对称官能化方法. 该工作通过PdH催化末端烯烃发生链行走以生成热力学稳定的 ƞ 3-π-烯丙基钯中间体, 继而串联不对称Tsuji-Trost反应历程实现烯丙位C−H键的转化. 机理研究表明，亲核试剂的pKa对反应进程有重要影响, 且最后的烯丙基取代历程为反应的决速步. 该反应设计具有高收率、高对映选择性、高原子利用率等优势, 为非活化的烯丙位C−H键的不对称转化提供了新思路.

近期, 我们在上述工作的基础上继续探索了多烯烃的同时定向迁移转化这一极具挑战性的研究领域, 以突破当前的迁移模式仅适用于单一烯烃迁移的局限. 设想继续利用PdH催化体系, 期望其能够催化远程二烯单元的同时定向迁移, 以形成共同的共轭二烯中间体, 再串联不对称氢官能团化历程 [10,11], 从而建立一条多烯定向迁移转化模式(图1(b)). 该设想的实现将不仅使烯丙位C−H键的不对称转化拓展至更广泛的底物类型上, 同时也有望用于多个连续C(sp 3) −H键的不对称官能化.

基于上述的设想, 本课题组 [12] 通过对一系列反应条件的筛选和优化, 发现在PdH催化下, 以马来酸酯作为亲核试剂、芳基取代的非共轭二烯作为底物、吗啉作为碱和溶剂, 反应能高立体选择性地实现多烯的同时定向迁移, 完成非活化C(sp 3)−H键的不对称转化, 从而构建出手性烯丙基单元(图1(b)). 该反应体系中的二烯底物可以很好地兼容吸电子取代基(例如-F, -CF 3)、供电子取代基(例如-OMe, -SiMe 3, - tBu)和杂芳基取代基(例如苯并呋喃和苯并噻吩). 该合成方法也适用于较长烷基碳链底物, 尽管区域选择性有所降低, 但依然保持高的对映选择性. 此外, 利用该方法并结合简单的后修饰, 可以顺利实现3个连续C(sp 3)−H键的不对称转化(图1(b)), 从而为连续的惰性烷基C−H键的不对称活化提供了新思路.

机理研究表明, 该反应过程中可能形成了不同位置的共轭或远程二烯中间体, 但最终会形成单一的芳基共轭的1,3-二烯中间体. 由此, 我们提出了可能的催化循环机理(图1(c)), 即零价Pd催化剂首先被质子氧化生成PdH物种, 随后与二烯底物配位并发生迁移插入, 再通过迭代的β-H消除和重新插入, 最终产生相同的芳基共轭二烯中间体int-1. 然后, 通过氢金属化过程形成热力学稳定的 ƞ 3-π-烯丙基钯络合物int-2, 并经过不对称烯丙基取代反应得到目标产物.

综上所述, 虽然过渡金属催化的不对称转化 [13]，尤其是钯催化的烯丙基取代或重排反应 [14]取得了许多进展，但如何实现更普适性的底物应用仍存在较多的问题。本课题组 [12]基于定向迁移策略, 开发了一种新的烯丙位C−H键的不对称转化模式, 即PdH催化驱动多烯烃单元的同时定向迁移以产生相同的反应中间体, 继而发生不对称氢官能团化. 该反应模式具有底物范围广、官能团兼容性好、立体选择性高等优点. 此外, 该方法还可以用于连续烷基C−H键的不对称活化转化, 从而构建出连续的立体中心 这有望启发和推动金属迁移化学和不对称 ƞ 3-取代反应的更多拓展和应用.

参考文献

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