解密基因密码：从“零突破”到闯入欧美市场，中国基因测序设备如何逆袭？

本文来源：时代周报 作者：何明俊

基因，隐藏着人类的终极秘密。

人类基因组包含了30亿个碱基对、约2.5万多个基因。作为生命传承和调控的核心物质，基因发挥着决定性作用。而基因测序，是破解终极秘密的重要方式。

基因测序离不开基因测序仪，它为读取和分析巨量的基因信息提供了可能，为基因检测、基因编辑、基因合成等多领域的研究应用提供了底层支撑。基因测序及测序仪的研发能力，也成为了衡量一国在生命科技领域发展程度的关键指标。

过去，中国企业并不具备在生命科技领域发展的能力，甚至达不到与海外企业同台竞技的门槛。但随着中国经济飞速发展，中国企业逐渐拥有布局生命科技领域的资源和资金实力，经过数年的发展，以华大智造(688114.SH)为代表的企业，成为了中国生命科技领域乃至世界级的领军企业。

中国企业突破基因测序

基因测序技术及测序仪是基因测序产业链的核心。

1977年，Walter Gilbert和Frederick Sanger发明了第一代测序技术，并应用该测序技术测定了首个基因组序列：全长5375个碱基的噬菌体X174。

如同“0、1”作为信息的基本单元一样，DNA由4种不同碱基“A、T、C、G”组成。Walter Gilbert和Frederick Sanger所使用的测序方法，是双脱氧链终止法（Chain Termination Method）。即在待测DNA模板中加入A、T、G、C四种脱氧核苷酸，并分别掺入四种双脱氧核苷酸，由于DNA链合成过程遇到双脱氧核苷酸即终止，因此会产生以A、T、C、G结束的四组不同长度的一系列核苷酸，然后在尿素变性的PAGE胶上电泳进行检测，从而获得DNA碱基序列。

双脱氧链终止法与化学降解法以及其衍生方法，被统称为Sanger测序技术。Sanger测序技术在结合荧光标记和毛细管电泳后，在人类基因组计划中得到广泛的应用，但是Sanger测序技术一次只能获得一条长度在700至1000个碱基的序列，无法满足现代科学发展对生物基因序列获取的迫切需求。

高通量测序技术，应运而生。

高通量测序技术是对传统Sanger测序技术的革命性改变，可一次对几百万到几十亿条核酸分子进行序列测定。高通量测序技术亦称大规模并行测序（Massively Parallel Sequencing, MPS）或下一代测序技术（Next Generation Sequencing, NGS）。

而除了第一代的Sanger测序技术和第二代高通量测序技术外，还有第三代单分子测序技术。单分子测序技术虽然有着读长较长的优势，但成本与准确率无法同时达到相近水平。因此，第二代的高通量测序技术是基因测序大规模商业化应用普及的主流技术。

在基因测序市场上，即便是主流技术也会有数个分支。目前，高通量测序技术有三种主流方式，分别是桥式PCR扩增与边合成边测序结合的测序技术、乳液PCR与半导体合成测序技术、以华大智造为代表的DNA纳米球与联合探针锚定聚合技术结合的测序技术。

中国银河证券研究院研报指出，二代测序市场中Illumina(ILMN.NASDAQ，下称“因美纳”)的HisSeq平台占据70%以上的市场份额，其次主要是赛默飞世尔科技(TMO.NYSE)和华大智造，2019年三家公司共占据测序仪市场90%以上的份额。曾经是首个二代测序仪的454测序仪于2013年停产，生产厂商罗氏已于2016年全面终止相关服务。

基因测序是一个竞争激烈的市场，但市场空间极为广阔。

据时代周报记者了解，基因测序仪技术壁垒极高，难度堪比芯片之于手机，设备生产一直处于垄断的格局。企业一旦具备领先优势，“赚钱效应”会不断正循环加强。

灼识咨询数据显示，2022年全球测序仪及耗材市场规模近48亿美元，预计至2032年达到242亿美元。其中，中国基因测序仪及耗材市场将从2022年的44亿元增长至2032年的298亿元。

华大智造可以说是中国基因测序市场近年来神速发展的缩影。

当前，华大智造已建立自主可控的源头性核心技术体系，在基因测序领域已形成以“DNBSEQ测序技术”、“规则阵列芯片技术”、“测序仪光机电系统技术”等为代表的多项源头性核心技术，并达到国际先进水准，在提高测序质量和降低测序成本方面具有较为显著的优势。

时代周报记者注意到，2023年2月，华大智造推出的超高通量测序仪DNBSEQ-T20x2将人类全基因组测序成本降低至100美元，而在2017年这一成本高达1000美元，降本速度超越摩尔定律。

中国基因测序设备“零突破”

在华大智造之前，基因测序设备行业并没有中国企业的身影。

2013年3月，华大集团并购Complete Genomics（下称“CG”）公司并试图在此基础上自主创新，但当时CG公司的设备颇为超前，距离商业化依然遥远。如何将一台追求极致科学的设备转化为团队想要的东西，是一个难题。

“基于DNA纳米球（DNB）的测序方法，在测序的准确性方面有着突出的优势，但是通过滚环的方式进行扩增，只能复制DNA的其中一条链，而利用DNA聚合酶的cPAS（联合探针锚定聚合技术）方法，只能进行5’端到3’端的聚合反应，所以如何在DNB上实现双端测序，成为了DNBSEQ技术最为棘手的问题。”华大智造测序生化研发助理总监李计广对时代周报记者说，“当时CG的联合创始人、现任华大智造的首席科学家Rade Drmanac博士打包票说，三个月内攻克这个技术。”

“我当时觉得，这实在太疯狂了。”李计广说，“那时候我们还没有任何一条技术路线被证明可行性。”

两个月后，问题被攻克了。这令李计广印象十分深刻。“当时，研发团队尝试了多个技术路线，其中一个技术方案就是MDA（多重置换扩增）的方法，目前华大的测序仪正是采用了这个技术来生成DNB的二链，通过MDA的方法生成的DNB二链拷贝数更多，使得二链的荧光信号更高，实现了测序准确性更高的双端测序。”他说。

2014年7月，BGISEQ-1000测序系统上市。2015年10月，拥有完全自主知识产权的BGISEQ-500桌面型高通量测序系统现身市场。

2016年，已消化CG核心技术并具备独立自主研发能力的华大智造正式成立，实现了中国企业在基因测序仪市场上“零的突破”。

2017年，华大智造推出多款高通量测序仪，逐渐得到下游客户认可。2018年，华大智造进一步推出了DNBSEQ-T7平台等更高通量的测序仪，广泛适用于全基因组测序、超深度外显子组测序、表观基因组测序、转录组测序和肿瘤Panel等大型测序项目，将个人全基因组测序成本将至500美金。

2023年2月，华大智造发布超高通量测序仪DNBSEQ-T20×2，创造全球测序通量记录，其单次运行通量达42Tb（PE100）或72Tb（PE150），是常规超高通量测序仪的4.5倍至7倍，以PE100为例，单次运行可产生最高42Tb的数据、相当于420例人全基因组，按照全年300个工作日计算，DNBSEQ-T20×2每年可完成高达5万例人全基因组测序。

然而，中国企业要在欧美强势的生命科学领域闯出一片天，并非易事。

在过去的基因测序设备行业，因美纳常年占据全球基因测序70%以上市场份额，是当之无愧的龙头。多年以来，因美纳垄断全球基因测序的上游，而华大智造进入市场后，因美纳一直试图阻止其崛起。

自2019年起，因美纳与华大智造在专利问题上纠纷不断，但这并未影响中国企业在基因测序领域的发展。

2022年7月，因美纳与华大智造就美国境内所有未决诉讼达成和解，因美纳向华大智造子公司CG支付3.25亿美元的净赔偿费，结束长达三年的专利诉讼。2023年6月，欧洲专利局（EPO）申诉委员会公布了关于因美纳与华大智造专利无效纠纷的终审裁决结果，华大智造基于CoolMPS及StandardMPS测序试剂的测序仪可以在相关国家销售，不再受EP289专利限制。

直至此时，中国企业才正式摆脱“脚镣”，进入欧美主流市场。而过去垄断龙头的败诉，也意味着中国企业在测序领域已构筑起深厚的专利壁垒，具备了与行业龙头竞争的实力。

回顾华大智造的发展，是中国企业在生命科技领域的一次突围。专注于生命科学与生物技术领域的华大智造，已成为当前全球少数几家能够自主研发并量产从Gb级至Tb级低中高不同通量的临床级基因测序企业之一。

截至2023年9月30日，华大智造业务布局遍布六大洲100多个国家和地区，在全球服务累计超过2600个用户，并在武汉、长春、青岛、中国香港和美国、日本、拉脱维亚、阿联酋等地设有分、子公司，且在全球多个国家和地区设立科研、生产基地及培训与售后服务中心等。

“创新智造引领生命科技”，从无到有、从消化技术到技术引领，中国企业正以核心技术为矛、强产品力为盾，逐步打开被欧美企业垄断的生命科学领域。