减脂增肌靶点 —— ActRII

今年7月，礼来以19.25亿美元收购Versanis，随之又一减重潜力靶点浮出水面——ActRII。

肌肉生长抑制素（myostatin；GDF8）最初于1997年被发现具有调节骨骼肌大小的作用，当时的研究表明myostatin敲除的小鼠骨骼肌会显著增大，随后大量研究表明，myostatin作为主要的骨骼肌负调控因子，主要通过激活素II型受体（ActRII）发挥作用。

同时，ActRII的多个配体都被证明是骨骼肌质量负调控因子，包括Activin和GDF11。myostatin、GDF11和Activins通过细胞膜上的ActRIIA或ActRIIB受体结合并发出信号，其中ActRIIB最初被确定为myostatin的主要受体。

与 ActRII 结合后，配体和ActRII与ActRI形成复合物，刺激细胞质中 Smad2 和 Smad3 转录因子的磷酸化。磷酸化的Smad2/3随后转运至细胞核，并调节包括MyoD在内的靶基因的转录。

肌肉疾病

研究表明，靶向删除myostatin基因的小鼠肌肉质量会增加 25-30%。在牛、羊、赛狗、鱼甚至人身上都观察到了myostatin基因失活后的双重肌肉表现。此外Activin在几乎所有细胞类型中都起作用，而myostatin专门影响骨骼肌的生长。因此，myostatin被认为是治疗肌肉萎缩症（如肌肉萎缩症、肌肉疏松症和恶病质）的有效靶点。

目前针对myostatin的药物多是以治疗肌肉疾病为主。

今年6月Scholar刚公布了治疗SMA的2期最新数据，显示在36个月的延长治疗期间观察到运动功能显著和持续改善。

但是，如上所述，ActRII的多个配体都被证明是骨骼肌负调控因子，包括Activin A和GDF11。因此，抑制ActRII或可达到比抑制myostatin更好的疗效。基于此，诺华开发了ActRII单抗药物Bimagrumab。

Bimagrumab的开发之初是指向包涵体肌炎这一肌肉疾病，但Bimagrumab并没有在这一适应症上有太出色的表现，反而阴差阳错的让诺华发掘了ActRII在肥胖患者中的潜力。

代谢疾病
研究表明，ActRII还在代谢紊乱中发挥作用，ActRIIA 突变小鼠表现出胰腺发育不全并发展为糖尿病，ActRIIB 和 Smad2 的活性使用相同的信号通路来调节胰岛的形成。在皮下脂肪和内脏脂肪中，肥胖/肥胖小鼠的myostatin和 ActRIIB mRNA 水平比野生型小鼠高 50 到 100 倍。

在Bimagrumab包涵体肌炎的临床研究中，接受治疗的患者只表现出肌肉质量的增加，但并未有功能性改善。继而诺华将适应症转向肥胖和2型糖尿病。

在肥胖和2型糖尿病的II期临床中，75 名患者被随机分配并以 1:1 的比例接受 bimagrumab（10 mg/kg）或安慰剂。

48周时，bimagrumab组全身脂肪量（FM）下降了20.5%（vs 安慰剂-0.5%），同时，肌肉质量增长了3.6%（vs 安慰剂 -0.8%）。此外，bimagrumab组代谢标志物也显著改善（-0.76% vs 0.04%。）

安全性方面，两组报告的不良事件比例相当，其中轻度腹泻和肌肉痉挛是bimagrumab组最常报告的不良事件。

癌症

研究表明，activin受体和activin/TGF-β Smads 的失调直接参与了癌变。

肿瘤基质中的肌成纤维细胞有助于肿瘤的发展和侵袭。TGF-β 和activin可刺激肌成纤维细胞从间充质祖细胞分化出来，从而促进癌症的侵袭特性。

除了bimagrumab，目前全球还有三款ActRII药物在研，其中两款用于癌症治疗。

LAE102是来凯医药内部发现的首个抗体，于2023年5月获得FDA的IND批准，首个适应症是非小细胞肺癌。

此外，LAE102在临床前研究中还显示出增加骨骼肌和减少脂肪的作用，来凯医药今年的中期报告中表示，后期还计划探索LAE102其他适应症应用，例如肥胖和代谢疾病、肺动脉高压等。

综上，ActRII在肌肉疾病、肥胖和糖尿病等代谢疾病、癌症等方面均具有一定潜力，有望治愈肌肉病症；纤维化疾病；炎症性疾病、骨骼疾病、眼部疾病、神经疾病、代谢疾病和癌症等多种疾病。