输注器官供体来源的调节性树突状细胞或可减少免疫抑制剂的使用

文 | Qi

对于接受器官移植的患者来说，目前使用的免疫抑制剂会非特异性地抑制宿主反应，而为了保证移植物存活不得不长期使用，这往往会导致感染、肿瘤及其他严重的脱靶副作用如肾毒性的发生，因此迫切需要开发出能诱导供者特异性免疫耐受的新策略。最近的研究主要集中在先天性和适应性免疫系统细胞在促进供者特异性耐受的固有能力上，例如已证明从外周血分离出的调节性T细胞（Tregs）在体外扩增后再过继转移，会引起啮齿类动物对移植物的耐受性。【1】部分小型早期肾移植或肝移植试验【2, 3】证实了Treg治疗的可行性和安全性，但其治疗功效尚未得到明确证明。

树突状细胞（DCs）是作为人们熟知的抗原获取、处理和呈递的先天免疫细胞，与Tregs一样，也能在稳态下促进自我耐受，研究证明用供体来源的调节性树突状细胞(DCregs) 对受体进行预处理，可促进受体对器官同种异体移植物的耐受性，并能安全地延长非人类灵长类动物的移植存活率【4, 5】。这些发现支持进一步地探究DCregs是否具备能在临床器官移植中最小化或早期撤掉免疫抑制（IS）治疗的能力。

近日，来自美国匹兹堡大学医学院的Angus W. Thomson团队在Science Translational Medicine杂志上发表了一篇题为Donor-derived regulatory dendritic cell infusion modulates effector CD8+ T cell and NK cell responses after liver transplantation的文章，他们报告了接受供体来源DCregs输注的肝移植患者的首次人体试验，通过对13名接受DCregs治疗的器官移植试验患者（STUDY）与40名匹配标准护理（SOC）患者的比较发现DCregs的施用与循环和移植物内效应T-bet+ Eomes+ CD8+ T细胞和NK细胞亚群频率的减少以及TH1促炎细胞因子的减少相关，这些证据支持供体来源的DCregs的潜在免疫调节作用。

入组的16名受试者中最终有13名（STUDY组）完成了为期12个月（12 M）的随访及分析，这些患者在移植前1周接受了单次输注供体来源的DCregs，与匹配的40名接受标准护理的肝移植患者（SOC组）一致，在12 M时移植物的存活率为100%，两组间的急性细胞排斥反应、血管和感染并发症等没有显著差异，且纵向临床监测（ALT、AST等指标）也未显示移植物的功能存在任何差异。之前的工作指出DCreg输注会导致移植前外周T细胞亚群发生变化【6】，为了确认这点，作者分析了输注前后STUDY和SOC部分患者的外周血单核细胞（BMC），发现与12 M时的SOC患者相比，STUDY血液中 T-bet+Eomes+ CD8+ T细胞亚群、CD56bright NK细胞的频率显着降低，而最近被证明产抗炎细胞因子IL10的CD141+ CD163+ DCs亚群增加。此外，通过对现有38种选定的细胞因子、趋化因子和血管相关因子进行定量分析发现，TH1相关介质IL-12p40、IFN-γ、CXCL10以及促炎细胞因子IL-6以及血管内皮生长因子VEGF浓度均降低。

图1. 试验设计示意图。

为了在单细胞分辨率水平上表征同种异体肝移植物的免疫环境，作者对两组移植物活检中新鲜分离的细胞进行scRNA-seq分析。鉴于配体-受体信号传导在同种免疫反应期间抗原呈递细胞和效应细胞中的重要性，作者进一步将scRNA-seq数据集中的基因匹配至配体-受体复合物相互作用数据库，结果显示与SOC组相比，STUDY组的移植物中配体-受体信号传导减弱，主要集中在CD8+T细胞簇（如CD8+ T细胞-胆管上皮细胞、CD8+ T细胞-DCs等）。此外，不仅DCreg治疗患者的外周血中效应CD8+ T细胞和NK细胞频率降低以及促炎TH1介质减少，作者还观察到浸润于移植物中的CD8+ T和NK细胞的数量、毒性和效应途径均发生下调，这可能意味着DCregs的处理能帮助移植物受体尽早戒断免疫抑制药物的使用。

迄今为止，很少有研究检测DCregs在临床环境中施用的免疫学后果，而这项研究详细评估了同种异体供体来源的DCregs对人肝移植后免疫反应性的影响，并给出移植后血液和移植物中DCregs处理后效应T细胞反应减弱的证据，这种免疫反应的下调可能有助于减少对免疫抑制药物治疗的依赖性，因此，这项工作为开发以DCregs输注作为器官移植免疫抑制策略的疗法提供了一定的思路。

http://doi.org/10.1126/scitranslmed.adf4287

制版人：十一

参考文献

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