撰文丨菠萝西瓜
截至目前,前列腺癌仍然是全球男性癌症的主要类型,也是导致男性癌症相关死亡的第二大原因。2020年全球约有140万例新增癌症诊断和约375,000例死亡。绝大多数的前列腺癌患者会对雄激素抑制治疗产生耐药性,从而导致去势抵抗性前列腺癌(Castration-Resistant Prostate Cancer,CRPC)发生。其中高达20%的前列腺癌会扩散至区域淋巴结或转移至骨骼或其他器官,而该转移性CRPC(mCRPC)患者预后较差,据报道5年生存率为34%。
尽管基于紫杉烷的化疗方案和最近批准的新疗法,包括新的雄激素剥夺疗法、前列腺特异性膜抗原(PSMA)放射性配体疗法和PARP抑制剂等,被用于部分mCRPC患者,但mCRPC患者的长期预后仍然不佳。T细胞接合器(TCE)分子代表了一种靶向免疫治疗方法,这种机制绕过了T细胞受体激活的传统途径,可能使TCE疗法能够有效对抗对其他免疫疗法产生耐药性的肿瘤。肿瘤相关抗原前列腺六跨膜上皮抗原1(STEAP1)在大多数前列腺癌中表达,包括77%至83%的转移瘤,并且与较差的生存率相关。STEAP1在前列腺肿瘤中过度表达,加上正常组织中低表达或无表达,使得STEAP1成为理想的潜在治疗靶点。Xaluritamig是一种新型人源化双特异性XmAb 2+1型TCE,开发作为靶向免疫疗法用于治疗表达STEAP1的前列腺癌。Xaluritamig含有两个相同的人源化抗STEAP1片段抗原结合结构域,可结合STEAP1表达细胞;一个抗CD3单链可变片段结构域,可结合T细胞以促进T细胞介导的裂解;以及一个可延长血清半衰期的无效应作用的Fc结构域。在临床前研究中,Xaluritamig可促使诱导表达STEAP1的前列腺癌细胞裂解,并在前列腺癌异种移植模型中显示出广泛的抗癌作用。
2023年10月20日,来自美国托马斯·杰斐逊大学癌症中心(Sidney Kimmel Cancer Center at Thomas Jefferson University)的William K. Kelly教授领衔与美国Amgen公司合作在Cancer Discovery杂志上发表文章Xaluritamig, a STEAP1 × CD3 XmAb 2+1 Immune Therapy for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Results from Dose Exploration in a First-in-Human Study。这是Xaluritamig的第一份临床报告,描述了针对晚期前列腺癌患者的首次人体研究(NCT04221542)的单药治疗剂量探索。与晚期mCRPC患者的历史既定治疗方法相比,Xaluritamig表现出令人鼓舞的反应(PSA和RECIST)。这项研究为T细胞接合剂作为前列腺癌的潜在治疗方法提供了概念证明,验证了STEAP1靶点的可行性,并支持Xaluritamig在前列腺癌中的进一步临床研究。
研究方案:这是一项针对来自北美、欧洲、亚洲和澳大利亚的晚期前列腺癌患者的开放标签、多中心临床I期研究(NCT04221542)。该研究剂量探索部分的主要目标是评估Xaluritamig的安全性和耐受性并确定MTD;次要目标是评估其初步抗肿瘤活性并表征药代动力学特征;探索性目标主要包括评估药效标记物和免疫原性。
入排标准:如果年龄≥18岁的男性经组织学或细胞学证实患有新型激素疗法难治的前列腺癌(腺癌),在接受1至2个紫杉烷方案后疾病进展,并且有PCWG3指南定义的PD证据,则纳入该研究。关键纳入标准还要求患者的东部肿瘤合作组功能状态(ECOG)为0或1,正在接受连续雄激素剥夺治疗或既往接受过双侧睾丸切除术,并且具有足够的器官功能。主要排除标准是需要免疫抑制的自身免疫性疾病和未经治疗的中枢神经系统疾病。
用药方案:Xaluritamig每周或每两周静脉输注一次,周期为28天。每次给予Xaluritamig后,患者均住院监测,直至达到目标剂量。剂量递增从最低预期生物效应水平(定义的起始剂量)开始,并根据给药方案进行。单患者队列推进剂量探索,直到观察到任何相关的2级AE或DLT,这触发了2至4名患者的标准队列。该方案允许剂量水平审查小组使用类固醇或其他药物实施分步给药和预防,以减轻已知与TCE相关的AE。逐步给药包括C1D1(第一轮的第一天,Cycle 1 Day 1)的初始剂量,然后每周递增,直到达到预期的目标剂量。治疗持续至疾病进展(PD)、不可接受的毒性、患者退出或研究者决定。此外,在剂量探索过程中,如果因不良事件而错过一剂以上的Xaluritamig,则需要停止治疗。根据PCWG3标准,获得临床获益的患者允许进行进展后的治疗。
临床结果:97名患者每周或每两周接受≥1次静脉注射剂量,剂量范围为0.001至2.0 mg。MTD确定为1.5 mg i.v. 每周一次,分三步服用。最常见的治疗相关不良事件是细胞因子释放综合征(CRS;72%)、疲劳(45%)和肌痛(34%)。CRS主要发生在第1个周期期间,并通过术前用药和分步给药而得到改善。各队列中的前列腺特异性抗原(PSA)和RECIST反应令人鼓舞(49% PSA50;24% ORR),且目标剂量≥0.75 mg时出现频率更高(59% PSA50;41% ORR)。
综上所述,这是Xaluritamig的第一份临床报告,描述了针对晚期前列腺癌患者的首次人体研究(NCT04221542)的单药治疗剂量探索。与晚期mCRPC患者的历史既定治疗方法相比,Xaluritamig表现出令人鼓舞的反应(PSA和RECIST)。这项研究为T细胞接合剂作为前列腺癌的潜在治疗方法提供了概念证明,验证了STEAP1靶点的可行性,并支持Xaluritamig在前列腺癌中的进一步临床研究。
https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-23-0964
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