WCLC 2023 | 金波教授：FLAURA2研究创造29.4个月的PFS，奥希替尼联合化疗方案能否成为一线治疗的未来？

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FLAURA2研究结果重磅公布，晚期EGFR敏感突变NSCLC患者一线治疗有望迎来新方案！

2023年世界肺癌大会（WCLC）正式宣布了FLAURA2的主要研究终点结果，该研究旨在评估奥希替尼联合化疗与奥希替尼单药一线治疗EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。研究结果表明，联合治疗组的无进展生存期（PFS）显著延长，而不同基因组突变亚组以及脑转移患者组均获益显著。这一研究成果的发布为EGFR敏感突变患者的临床实践开辟了更多治疗选择，并提供了崭新的探索方向[1]。医学界肿瘤频道特别邀请了中国医科大学附属第一医院金波教授，深入解析FLAURA2研究的主要结果以及其所引发的对临床实践的全新思考。

更快、更深、更长缓解，FLAURA2研究PFS结果公布

FLAURA研究奠定了三代EGFR-TKI奥希替尼作为晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的一线标准治疗地位。尽管在FLAURA研究中，与一代EGFR-TKI相比，奥希替尼取得了总生存期（OS）的显著延长[2]，但如何进一步提升晚期EGFR敏感突变 NSCLC患者一线治疗疗效仍是临床研究探索的热点。此外，在II期OPAL研究中，奥希替尼联合培美曲塞治疗未经治疗的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者初步展现了疗效优势，客观缓解率（ORR）达到90.0%（95% CI 84.0, 97.8），中位PFS达31.0个月（95%CI 26.8-NR），提示奥希替尼联合化疗或能起到推迟耐药并提高疗效的作用[3]。

有了以上研究证据的积累与提示，FLAURA2研究应运而生，该研究招募了557名年满18岁、经病理证实、非鳞状、新诊断的局部晚期或转移性NSCLC的患者，如果复发性NSCLC患者的疾病不适合根治性手术或放疗，也有资格进入试验。FLAURA2研究以1:1的比例将患者随机分入两个治疗组：奥希替尼加化疗或奥希替尼单药治疗。联合治疗组采用奥希替尼（每天80 mg）联合培美曲塞和顺铂或卡铂的治疗方案。该试验的主要终点是PFS，关键的次要终点包括OS、ORR、缓解持续时间（DoR）和疾病控制率（DCR）。

研究结果表明，奥希替尼联合化疗可显著改善PFS，与奥希替尼单药相比，疾病进展风险显著降低38%。数据显示，中位PFS延长了8.8个月（25.5 vs. 16.7个月），PFS的风险比（HR）低至为0.62（95%CI: 0.49-0.79；p<0.0001）。根据盲态独立中心（BICR）评估，联合治疗组相比单药治疗组的PFS改善为9.5个月（29.4 vs. 19.9个月）。在EGFR-TKI基础上联合化疗延缓肿瘤耐药出现，FLAURA2研究用显著延长的PFS数据来证明了这一点。同时，在所有预先设定的亚组中都观察到了具有临床意义的PFS获益，包括性别、种族、EGFR突变类型、诊断时的年龄、吸烟史和基线时的中枢神经系统（CNS）转移状态。

2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，FLAURA2研究的CNS疗效数据再次更新，经CNS BICR评估，在全分析集中，奥希替尼联合化疗组的中位CNS PFS首次突破30个月，相较于奥希替尼单药组可降低CNS进展或死亡风险42%（30.2个月 vs 27.6个月，HR=0.58）。此外，奥希替尼联合化疗组的CNS进展风险明显低于奥希替尼单药组，24个月的CNS进展发生率分别为9% vs 23%，奥希替尼联合化疗更有效控制CNS病灶[4]。

图1 研究者评估的PFS

图2 BICR评估的PFS

金波教授谈道：“PFS在肿瘤药物选择中具有极其重要的意义，特别是对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。一线治疗中的PFS直接决定了患者的生存预后，因为它反映了治疗的有效性和能够控制肿瘤进展的能力。PFS的延长通常会对患者的后续治疗选择和生存状况产生积极影响。在FLAURA2研究中，结果表明奥希替尼联合化疗作为一线治疗，对于EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者来说，能够带来更多的PFS获益。这一发现证实了奥希替尼联合化疗的有效性，它能够延缓肿瘤对治疗的耐药性发展，这意味着患者有望在一线治疗阶段获得更好的疗效，同时也为后续治疗提供了更多的时间窗口，以便更好地探索其他治疗选择。

除了疗效以外，决定药物选择的要素还有安全性与药物经济性，三者缺一不可。只有综合考虑各种因素，才能保证患者足量、足程用药。目前FLAURA2研究的PFS结果已经公布，静待OS的最终结果，如果PFS获益能够顺利转化为OS获益，将会给晚期EGFR突变NSCLC一线治疗带来变革。”

奥希替尼联合方案毒性可控，有助临床管理

当临床医生制定治疗方案时，治疗效果是关键考虑因素之一，但安全性也是临床医生和患者极为关注的考虑因素。如何做到疗效与安全性的平衡从而确保患者活得更佳的治疗效果，是每个临床医生必须思考的问题。

联合用药方案通常包括不同药物的组合，这可以提供更全面的治疗。然而，这也可能伴随一些潜在的风险。不同药物之间可能会发生相互作用，导致药物的毒性相互叠加。这意味着联合用药方案可能会增加患者出现不良反应的概率，甚至可能引发严重的副作用。因此，在联合用药时需要密切监测患者的病情和药物反应，避免不良事件的发生。

FLAURA2研究的奥希替尼联合化疗方案的安全性数据可谓是给临床医生以及患者吃了一颗“定心丸”，打破了联合治疗方案“毒性叠加”的忧虑。在奥希替尼联合化疗组中，奥希替尼的中位治疗时间为22.3个月，培美曲塞的中位治疗周期为12个周期，76%的患者完成了4个周期的含铂双药化疗；在奥希替尼单药组中，奥希替尼的中位治疗时间为19.3个月。

奥希替尼联合化疗的安全性谱与既往报告的安全导入期一致，未发现新的安全信号。奥希替尼联合化疗和奥希替尼单药的治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为97% vs. 88%，绝大多数TRAE为轻/中度，奥希替尼联合化疗的安全性良好可管理，进一步证实了该联合方案低毒高效的特性。

图3 安全性结果

金波教授谈道：“联合治疗方案在肿瘤治疗中具有潜力，但同时也需要密切的安全性管理。临床医生的责任是确保治疗方案既有效又安全，以提供最佳的治疗结果并最大程度地减少患者可能面临的风险。而奥希替尼联合化疗虽然是联合用药，但是其安全性良好，治疗中出现的不良事件，临床常规诊疗可处理。因此，奥希替尼联合化疗能够为患者提供一个更为高效低毒的选择，同时不管是EGFR-TKI奥希替尼还是方案中的化疗药物都已经是中国临床实践中的常规用药，可及性较高，有助于未来该方案的落地实践。”

科学探索的无尽道路，筛选出更为精准的获益人群

针对晚期EGFR突变NSCLC的临床研究不断丰富，研究得到的中位生存期（OS）不断延长，但OS的观察时间相对较长，因此许多研究将PFS作为主要研究终点。临床研究中OS仍然是评价疗效的‘金标准’，PFS最终能否转化成OS获益，需要时间进行验证。

除了PFS数据，FLAURA2研究还包括对PFS2（第二次无进展生存期）和OS的分析，以及CNS反应和进展、进展后终点、后续治疗和ctDNA分析等方面的探索。随着数据的成熟，这些研究终点将能够提供更多临床用药的依据，进一步明确奥希替尼联合化疗方案的用药时机以及用药地位。

金波教授谈道：“在过去，尤其是在没有靶向治疗方法的时代，化疗曾经是治疗很多患者的有效手段。然而，即使在引入了靶向治疗之后，一些患者仍然未能从中受益，即使存在明确定位的治疗靶点，也不一定能够确保治疗的有效性。

因此，我们面临一个重要问题，即如何确定哪些患者更适合接受联合治疗，这个问题的关键在于区分那些可以仅通过靶向治疗实现有效治疗的患者和需要联合化疗的患者。通过ctDNA分析来更好地筛选出哪些患者可能需要联合化疗。有一些患者可能伴随着一些不利的治疗因素，例如TP53基因突变或PI3K基因突变，这些因素可能影响患者的治疗前景。对于这些患者，将化疗与靶向治疗结合，特别是在奥希替尼等靶向药物的基础上使用化疗，可能会提高患者的生存率。对于一些患有脑转移的患者，奥希替尼等药物已经被证明在控制中枢神经系统转移方面具有显著效果。FLAURA2的数据显示，在一些情况下，联合化疗可能有助于更好地控制中枢神经系统的反应，但并不是所有患者都会受益。因此，需要进一步的深入分析来获得更多的指导，有助于为肿瘤治疗提供更加个体化和精确的方案。”

专家简介

金波 教授
中国医科大学附属第一医院 肿瘤内科副主任

• 中国抗癌协会化疗专业委员会常委

• CSCO血管靶向委员会委员

• CSCO神经系统肿瘤专委会委员

• CSCO心脏病学专委会常委

• 中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会委员

• 中国老年学学会肿瘤专业委员会肺癌分委会常委

• 中国老年学学会肿瘤专业委员会姑息与康复分委会常委

• 中国医学教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会常委

• 中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会副主任委员

• 北京肿瘤防治研究会肺癌专业委员会副主任委员

• 北京肿瘤防治研究会免疫专业委员会副主任委员

• 北京医学奖励基金会肺癌青委会常委

• JCO中文版肺癌专刊编委

参考文献：

[1]Pasi A. Jänne, David Planchard, et al. Osimertinib With / Without Platinum-Based Chemotherapy as First-Line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC （FLAURA2）.2023 WCLC.

[2]Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.

[3]Saito R, Sugawara S, Ko R, et al. Phase 2 study of osimertinib in combination with platinum and pemetrexed in patients with previously untreated EGFR-mutated advanced non-squamous non-small cell lung cancer: The OPAL Study. Eur J Cancer. 2023 May;185:83-93.

[4]P. Janne, D. Planchard, Y. Cheng, et al. FLAURA2: safety and CNS outcomes of first-line (1L) osimertinib (osi) ± chemotherapy (CTx) in EGFRm advanced NSCLC. 2023 ESMO. Abstract LBA68.

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