从手术、化疗到内分泌疗法、靶向治疗，带你全面了解乳腺癌诊疗的前世今生！

众所周知，乳腺癌是现代女性最常见的癌症之一。可大家不一定知道的是，乳腺癌其实也是一种古老的疾病，它与人类已经一起走过了极为漫长的时光，人类历史中最早的乳腺癌记载可追溯至数千年前。

时代发展，瞬息万变。伴随着年代的变迁，从手术治疗到化疗，再到内分泌治疗、靶向治疗……人类对乳腺癌的认知也发生巨大变化。今天，小编带您深入回顾人类与乳腺癌斗争史。

手术治疗

虽然乳腺癌的诊治方式发生了划时代的变化，但以手术为主的局部治疗始终是乳腺癌的主要治疗手段。纵观乳腺癌外科治疗史，其经历了从全乳切除、单纯肿瘤切除、标准根治术、扩大根治术、保留胸肌的改良根治术等方式的演进……

公元前2500年至公元前3000年

在一篇古埃及医生的文稿中描述了乳腺凸出物与乳腺囊肿和炎症的区别，这被视为乳腺癌最早的医学记载。

公元前604年~公元前377年

希腊外科医生Leonides发现乳头凹陷是乳腺癌的重要体征，并主张外科手术治疗乳腺癌，并首次尝试实施了切除。

1749年~1806年

英格兰外科医生Benjiman Beel提出，即使肿块体积较小也应行全乳切除术，推荐了切除少许皮肤的全乳切除术，腋淋巴结切除另做切口。

1852年

美国的JosephPancocast医生首次提出了用乳房和腋窝的联合切口行全乳和腋窝组织的联合切除。

1889年

德国医生Albert Schinzinger在前人理论的基础上首次提出了切除卵巢来治疗乳腺癌的设想。

1894年

苏格兰外科医生George Thomas Beatson根据乳牛卵巢去势后会影响泌乳这一现象，推测卵巢和乳房之间可能存在着某种联系，从而成为史上首个用切除卵巢治疗乳腺癌的医生。

1895年左右

William Halsted医生设计提出了“乳腺癌根治切除术”，切除范围包括乳房、胸大肌、胸小肌与腋窝淋巴脂肪组织，成为乳腺癌治疗史中重要的里程碑。

1948年

Patey医生认为手术时可以保留胸大肌，仅切除胸小肌，以便清除腋窝及胸大小肌间的淋巴结(即Patey式手术)。

1949年

Margotini医生正式提出乳腺癌根治术应扩大到包括内乳淋巴结的清除，即扩大根治术。

1951年

Auchincloss医生进一步提出了采用保留胸大、小肌的手术方式，即Auchincloss手术。

1960年代

Bernard Fisher等人通过一系列临床观察和动物试验证明，乳腺癌即使在早期甚至是亚临床阶段癌细胞也可以经血液循环转移而发生全身扩散，根治及扩大根治已无实际意义。

1966年

美国的Charles Brenton Huggins医生因采用通过切除双侧肾上腺治疗乳腺癌和前列腺癌获得诺贝尔生理学或医学奖。

1971年

Bernard Fisher医生领衔在原发性乳腺癌患者中进行了一项里程碑式的临床试验（NSABP B-04），证实改良根治术，乳房全切＋放疗和单纯乳房全切术疗效三组的无病生存和总生存均无差异。

1981年-1983年

意大利的 Veronesi和美国的Fisher等人相继开展了真正意义上的单纯肿瘤切除、乳房单纯切除、单纯放疗或肿瘤切除与放疗联合应用的研究。

1991年

美国国立癌症研究所共识会议组成员同意保乳手术可以作为早期乳腺癌的一种有效方法。

2012年

乳腺癌手术持续发展：一期术后扩张器置入二期假体置换术；乳腺癌保留皮肤的乳头乳晕乳房皮下切除术一期假体置入术；带蒂背阔肌皮瓣转移加假体置入术；带蒂腹壁肌皮瓣转移乳房再造术；DIEP等不断在临床实践。

化疗

化疗作为乳腺癌患者重要的治疗手段之一，几乎是各型晚期乳腺癌的基础治疗，化疗的发展也不断促进着乳腺癌治疗的发展。

1958年

美国国家乳腺和肠道外科辅助治疗项目（NSABP）开展了第一项乳腺癌辅助化疗的临床试验—NSABP B-01，这也是第一项证明全身辅助化疗是有效的临床研究，为此后的大规模临床试验积累了一定的经验。

1972年

Bernard Fisher等人开展了NSABP B-05试验，是全球首个大规模、随机化并设立对照组的乳腺癌术后辅助化疗临床研究，是辅助化疗发展史上的一个里程碑。

1973年

意大利Gianni Bonadonna等人开展了一项开创性临床研究，目的是比较单纯手术与术后进行CMF（环磷酰胺/甲氨蝶呤/5-氟尿嘧啶）方案辅助化疗对腋窝淋巴结阳性早期乳腺癌患者的疗效和安全性。该研究初步奠定了CMF作为乳腺癌化疗的金标准地位。

1974年

阿霉素在美国获批用于转移性乳腺癌，标志着以化疗为基石的乳腺癌疗法登上历史舞台。

1990年左右

有研究表明AC（阿霉素/环磷酰胺）化疗方案的治疗效果与CMF等效。

1994年

紫杉醇成为乳腺癌患者重要选择，有研究证实紫杉醇二线治疗其他药物治疗失败的晚期乳腺癌效果极佳。

2006年至今

TC4（多西紫杉醇/环磷酰胺*4个周期）、AC4（阿霉素/环磷酰胺*4个周期）、TaxAC（阿霉素/环磷酰胺-紫杉醇）等方案得到广泛应用。

内分泌治疗

粗略计算，乳腺癌的内分泌治疗史已有近百年历史。最初的内分泌治疗为切除卵巢、肾上腺或者脑垂体等外科手术的方式。直到他昔莫芬的上市，才使内分泌治疗迈入药物治疗时代。随后，伴随着芳香化酶抑制剂和雌激素受体下调剂药物逐步上市，乳腺癌的内分泌治疗亦进入黄金期。

1940年左右

雌激素开始被用于治疗绝经后晚期乳腺癌患者，美国Chester Beatty研究院院长Alexander Haddow首次报道了绝经后女性口服雌激素类药物后使肿瘤消退的作用，但很快由于新药的发展，容易导致血栓栓塞、液体潴留等副作用的雌激素类药物被取代。

1967年

美国芝加哥大学医学院Elwood V.Jensen医生等人首次发现人类乳腺癌细胞中存在雌激素受体（ER），并将其作为乳腺癌治疗重要依据。

1971年

刚被研发不久的“失败避孕药物”他莫昔芬开始尝试被应用于抗乳腺癌治疗。

1978年

他莫昔芬获美国FDA批准用于早期乳腺癌的辅助内分泌治疗研究。

1983年

NATO试验首次证实他莫昔芬用于术后辅助治疗乳腺癌可以显著降低复发率和死亡率。

1986年

美国FDA批准他莫昔芬为用于ER和(或)PR阳性乳腺癌辅助内分泌治疗的基本药物，被视为乳腺癌内分泌治疗的又一个里程碑。

1996年后

芳香化酶抑制剂（以来曲唑、依西美坦为代表）和雌激素受体下调剂药物（SERD）（氟维司群）的上市，标志着内分泌治疗进入黄金期。

1999年

NMPA批准来曲唑片进入国内市场，持证商为瑞士诺华，商品名为弗隆。

靶向治疗

进入21世纪以来，乳腺癌的治疗模式得到了突飞猛进的发展，其中变化最为显著的，当属抗HER2靶向治疗：从单克隆抗体到小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），再到抗体偶联药物（ADC），不同的抗HER2治疗的新药相继问世，不断改变着HER2阳性乃至HER2低表达患者的治疗模式，显著提升了患者预后。

1982年

研究人员在大鼠的神经母细胞瘤中发现并分离出一种特殊的neu基因(即HER2基因)，其编码的蛋白嵌合在细胞膜上并暴露于细胞外，成为识别和杀伤肿瘤细胞的绝佳靶点。

1987年

Nature刊文揭示了HER2对乳腺癌的意义：HER2/neu基因过表达是乳腺癌患者总生存期和无复发生存期的重要预后因素,该基因在乳腺癌的发生发展过程中发挥关键作用。

1992年

经过多年探索，第一个完全人源化 HER2抗体曲妥珠单抗问世并于进入一期临床试验。

1998年

曲妥珠单抗获FDA批准用于乳腺癌治疗。

2002年

曲妥珠单抗获批在中国大陆上市，标志着中国进入了乳腺癌靶向治疗的新纪元，开启了中国抗HER2靶向治疗的探索历程。

2007年

美国FDA批准拉帕替尼联合卡培他滨用于曲妥珠单抗治疗失败的转移性乳腺癌。

2009年

ExteNET研究启动，旨在探索另一种TKI奈拉替尼用于强化治疗的效果，5年随访结果显示，在化疗联合曲妥珠单抗治疗后给予奈拉替尼年强化治疗，能降低高危患者的复发和死亡风险，开辟了术后高危患者靶向治疗后应用TKI行强化治疗的新路径。

2012年

又一HER2单抗获得FDA上市批准，即帕妥珠单抗。

2013年

罗氏研发的T-DM1（商品名Kadcyla）作为全球首款HER2靶向ADC药物，获得FDA批准上市用于HER2+转移性乳腺癌二线及以上治疗。

2018年

吡咯替尼在我国获批用于曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性转移性乳腺癌患者的解救治疗，中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南也给予一级推荐，成为中国HER2阳性晚期乳腺癌曲妥珠单抗治疗后的标准后续治疗方案。

2019年底

第二款HER2靶向ADC药物Enhertu获批上市。

2020年

帕妥珠单抗在国内上市并纳入医保覆盖范围，HER2阳性乳腺癌全面步入双靶向治疗时代。

回顾乳腺癌的诊疗发展史，可以发现，其治疗药物先后经历了从化疗药物到内分泌疗法和靶向药物的升级迭代。随着免疫疗法的飞速发展，目前形成了包括化疗、内分泌治疗/靶向治疗和免疫治疗在内的多种治疗体系，而每一次药物的迭代与突破都引领了疾病治疗方式的改变，推动着全球乳腺癌诊疗技术的跨越式发展，为身陷乳腺癌囹圄的患者们带来了生命之光。

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