《Nature Methods》密歇根州立刘心悦、纽约州立饶思圆：抗疲劳可拉伸水凝胶在外周神经实现光遗传止痛

近日，美国密歇根州立大学刘心悦实验室和纽约州立大学宾汉姆顿分校饶思圆实验室在Nature Methods发表了题为“Fatigue-resistant hydrogel optical fiber enables peripheral nerve optogenetics during locomotion“的研究论文。

光遗传学optogenetics是指借助遗传学手段，将对光有响应的通道蛋白表达在特定细胞群中，仅仅用光线就能够激活或抑制神经元。这项技术让研究者们对大脑的运作拥有了前所未有的认知和控制。然而除了大脑之外，光遗传学在外周神经的应用却充满了挑战。

作者研发了一种柔软、可反复拉伸的水凝胶光纤。如果将这种柔性光纤植入体内，不仅能够有效的把光信号传输到运动情况复杂的外周神经，同时并不影响实验动物持续的正常运动。在实验动物正常自然行为学的状态下， 作者通过光遗传学实现了对外周神经刺激和抑制。

光遗传学很难运用在外周神经上。一方面，外周神经的结构和回路更加复杂多样；另一方面，在动物正常活动中，外周神经会随着身体有反复的位移和较大的变形。因此很难将光线稳定传输至特定外周神经位置。

传统的硬质光纤材料，比如二氧化硅纤维，模量在10^9 Pa以上。由这种传统的光纤材料组成的导光设备可能在反复的位移和变形过程中，对生物软组织造成伤害。另外，在外周器官和躯体四肢内植入硬质设备可能会阻碍身体的正常活动和自然行为。

水凝胶是一种含水的聚合物网络。这种材料具有较高的光学透明性和可调节的力学性能，可以作为潜在的光纤材料。但是现有的可植入的水凝胶很容易随着身体的运动而产生重复受力变形，进而发生疲劳断裂。另外，水凝胶的折射系数和水很接近，两者之间无法形成较大的折射系数差，因此光传输过程中的损耗也会很大。

图一. 水凝胶光纤植入体内可以将光导入外周神经实现光遗传学控制，而且不受动物自身运动影响

为了解决现有光纤材料面临的困难，作者通过控制内部的聚乙烯醇（PVA）纳米结晶生长，优化PVA水凝胶的光学和力学性质。用这种控制纳米尺度结构的方法，作者制备出一种PVA水凝胶材料，具有很好的抗疲劳性能，在30,000次反复拉伸时的疲劳强度达到1.4 MPa；同时，这种水凝胶在反复加载的情况下，也能保持很高的透射率（几乎无吸收，无散射），同时实现较高的折射率（1.38）。作者进一步利用这种PVA水凝胶材料制备出柔性的光导纤维：高折射率的结晶PVA水凝胶作为纤芯，低折射率的无定形水凝胶作为包覆层。即便水凝胶有变形的情况下，这种纤芯-包覆层的折射率的差异能够实现高效的光传导。而光纤尾端的水凝胶袖套结构，能贴附在外周神经而不造成损伤。

图二. 水凝胶光纤的结构设计，实现很好的抗疲劳性能

鉴于水凝胶材料良好的光传导性和机械性能，作者将这种柔性光纤应用到光遗传学技术，分别在小鼠模型上实现了光刺激坐骨神经和光纤抑制慢性疼痛。作者将光纤器件植入转基因ChR2小鼠坐骨神经后，由于柔软的材料，植入材料本身并没有影响小鼠的正常运动。经过长期体内实验，作者发现即便小鼠经历了长期剧烈的奔跑，水凝胶在体内经过上万次的拉伸，该光纤依然能够有效的把光传递到有着复杂运动情况的坐骨神经，通过光刺激，控制麻醉小鼠腿部肌肉的摆动。在自由行动的NpHR小鼠模型中，作者通过同样的方式，将光纤植入到转基因NpHR小鼠体内，通过光遗传抑制坐骨神经活动，继而在慢性疼痛疾病模型中，通过水凝胶光纤和光遗传学技术，实现了有着行为学变化的疼痛抑制。

图三. 通过水凝胶光纤可以刺激ChR2老鼠的坐骨神经

图四. 通过水凝胶光纤可以抑制NpHR老鼠的慢性疼痛

总而言之，抗疲劳水凝胶展示了在身体运动过程中向外周神经传导光的一种可能。在未来，作者还在探索其他的材料设计和功能。比如，将这种水凝胶光纤和电生理学的柔性电极结合，实现光学控制和电学测量。另外，这种光纤不仅可以将光传送到特定神经进行光遗传学刺激，还可以通过使用离子和神经递质的荧光指示剂从神经中提取光进行光学记录。这种水凝胶光纤和光遗传学联用的方法也可以用于外周神经以外的其他器官，比如心脏和肠道。柔性光纤潜在也有非常广泛的临床应用，比如治疗感觉障碍，慢性疼痛和中风后运动恢复等。

这项工作的第一作者和通讯作者是密歇根州立大学刘心悦和纽约州立大学宾汉顿分校饶思圆，通讯作者也包括美国麻省理工学院的Xuanhe Zhao和Polina Anikeeva教授。

http://doi.org/10.1038/s41592-023-02020-9

来源：高分子科技

纽约州立大学饶思圆课题组招聘博士生、博士后

课题组简介

饶思圆，现为生物医学系助理教授，饶教授2015年获得北京航空航天大学材料物理与化学博士学位，2016-2020年在MIT RLE和Simons Center for Social Brain从事博士后研究，荣获NIHK99/R00 、NSF CAREER, Air Force Young Investigator Program, BBRF等项目资助。课题组网站：www.syraolab.com。饶教授目前研究兴趣集中于神经科学领域工具的开发（neuroengineering technology），包括但不限于使用磁性材料、soft materials、nanomaterials.

岗位要求

1. 具有化学、材料学、生物工程、电子工程、神经科学、基因工程或相关学科的硕士/理学学士学位背景（博士生）和上述学科科研背景的博士学位或即将博士毕业的应届毕业生（博士后）。电生理（patch-clamp）和神经科学经验为加分项。

2. 具有高质量的研究成果（博士后）或实验室研究经历（博士生）

3. 良好的独立工作能力和科研钻研精神

3. 良好的沟通和书写表达能力

联系方式

有意者请将简历（包括研究成果列表）、cover letter和三名推荐人联系方式发送到饶教授工作邮箱（syrao@binghamton.edu），近期将进行初步筛查后进行视频面试

密歇根州立大学刘心悦课题组招聘博士后、博士生

学校简介

密歇根州立大学（Michigan State University, MSU），坐落于密歇根州东兰辛市，是一所世界一流的公立研究型大学。密歇根州立大学是美国大学协会成员（AAU），十大联盟成员（Big Ten），被誉为“公立常春藤”。密歇根州立大学拥有超过30位美国科学院、工程院、教育学院院士，2名诺贝尔奖得主。密歇根州立2024 US News美国排名第60名，公立大学排名第28名，材料工程专业排名第48名。