【2023 ESMO抢先看】于雁教授：FLAURA2研究捷报频传，奥希替尼联合化疗的CNS结果即将重磅公布

前言

全球首个三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）联合化疗一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的III期随机临床试验——FLAURA2，于今年9月WCLC大会上首次公布主要结果，证实了奥希替尼联合化疗可作为EGFR突变NSCLC的潜在一线治疗方案。在今年10月20日至24日即将召开的ESMO大会中，FLAURA2研究将再次登上国际舞台，公布其CNS疗效结果。医脉通特邀FLAURA2的中国研究者哈尔滨医科大学附属肿瘤医院于雁教授带领我们回顾FLAURA2研究的主要结果，共同期待最新结果的重磅公布。

- 于雁教授 -

• 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 内科教研室主任 博士生导师

• 中国临床肿瘤学会 (csco) 理事

• 黑龙江省抗癌协会 常务理事

• 黑龙江省医学发展基金 理事

• 黑龙江省医学会理事会 理事

• 中国抗癌协会化疗专业委员会 常委

• 中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗委员会 常委

• 中国医促进会肿瘤肿瘤舒缓治疗学分会 常委

• 中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会 常委

• 中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会 常委

• 中国抗癌协会肺癌专业委员会 委员

• 中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专委会 常委

• 黑龙江省医师协会肺癌专业委员会 主任委员

• 黑龙江省医学会癌症姑息息治疗委员会 主任委员

• 黑龙江省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会 主任委员

• 黑龙江省抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会 后任主任委员

FLAURA2研究首登WCLC，奥希替尼联合化疗一锤定音

FLAURA2是全球首个探讨三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的全球多中心、开放标签、随机III期临床试验[1]，旨在评估奥希替尼联合含铂双药化疗对比奥希替尼单药治疗的疗效和安全性。该研究共纳入557例既往未经治疗的EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）局部晚期或转移性NSCLC患者，以1:1的比例随机入组接受奥希替尼联合铂类/培美曲塞后使用奥希替尼联合培美曲塞维持治疗（n=279）或奥希替尼单药治疗（n=278），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性（图1）。

图1. FLAURA2研究设计

主要终点无进展生存期（PFS）结果显示，无论是经研究者评估还是经BICR评估，奥希替尼联合化疗组的PFS均较奥希替尼单药组延长约9个月。其中，经BICR评估的中位PFS结果为29.4个月 vs. 19.9个月（HR=0.62；P=0.0002）（图2），经研究者评估的中位PFS结果为25.5个月 vs. 16.7个月（HR=0.62；P<0.0001）（图3）。

图2. PFS分析（BICR评估）

图3. PFS分析（研究者评估）

亚组分析结果显示，所有亚组均有一致性PFS获益。值得注意的是，相较于奥希替尼单药，奥希替尼联合化疗大大提高了L858R亚组的获益（24.7个月 vs. 13.9个月；HR=0.63），中位PFS提高约11个月，获益程度接近Ex19del亚组（27.9个月 vs. 19.4个月；HR=0.60）（图4）。

图4. 根据基线EGFR突变亚型的PFS

在基线伴脑转移亚组中，奥希替尼联合化疗相较于奥希替尼单药可进一步提升脑转移患者的中位PFS约11个月（24.9个月 vs. 13.8个月；HR=0.47）；在基线不伴脑转移亚组中，奥希替尼联合化疗组的中位PFS则更长（27.6个月vs. 21.0个月；HR=0.75）（图5）。此外，亚裔中国人的PFS获益趋势明显，降低疾病进展或死亡风险51%（HR=0.49）。

图5. 根据基线伴或不伴CNS转移的PFS

在安全性方面，奥希替尼联合化疗的安全性谱与既往报告一致，未发现新的安全信号。奥希替尼联合化疗组与奥希替尼单药组的治疗相关不良事件（TRAE）发生率相似，绝大多数TRAE为轻/中度，整体安全性良好可管理（图6）。

图6. 常见不良事件

总体来看，奥希替尼联合化疗相较于当前的标准治疗可进一步提升疗效，为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者提供了一种新的一线治疗选择。

FLAURA2研究将登ESMO，CNS疗效结果值得期待

在今年即将召开的ESMO大会上，FLAURA2研究以其高质量的最新研究结果成功入选影响临床实践的重磅研究（Late-Breaking Abstract），并在10月21日NSCLC专场以口头报告形式公布更详细的CNS疗效结果（摘要号：LBA68，图7）[2]。目前，已公布的摘要显示，在557例随机化患者中，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组分别有118例和104例患者被纳入CNS全分析集（cFAS），40例和38例患者被纳入CNS可评估疗效集（cEFR）。在cFAS中，相较于奥希替尼单药，奥希替尼联合化疗可进一步提高CNS 客观缓解率（ORR）（73% vs 69%）和CNS完全缓解（CR）率（59% vs 43%）。尤其在cEFR中，奥希替尼联合化疗组的CNS CR率相比单药组有3倍提升（48% vs 16%），CNS获益明显。此外，奥希替尼联合化疗组相比奥希替尼单药组也可显著降低cEFR人群的CNS进展或死亡风险60%（HR，0.40）（图8）。在安全性方面，cFAS人群与总人群的安全性谱相似。相信随着此次CNS疗效结果的公布，将进一步提高奥希替尼联合化疗在EGFR突变晚期NSCLC一线治疗中的地位，期待未来奥希替尼联合化疗方案继续展开探索，为肺癌患者的生存贡献中坚力量。

图7. FLAURA2研究CNS疗效结果即将公布

图8. FLAURA2研究CNS结果

专家点评

EGFR-TKI联合治疗是疗效探索必经之路，FLAURA2研究一鸣惊人

随着肺癌精准治疗的蓬勃发展，针对特定靶点的靶向治疗已成为NSCLC的重要治疗手段。其中，EGFR-TKI极大地改善了EGFR 突变晚期NSCLC患者的生存预后，且EGFR-TKI历经升级迭代，三代EGFR-TKI奥希替尼单药治疗的总生存期（OS）超过3年，已成为EGFR突变晚期NSCLC患者的一线首选标准治疗[3,4]。但随着科学探索的不断进步以及患者对生存要求的进一步提高，EGFR突变晚期NSCLC仍需探寻更加有效的治疗方案。

近年来，EGFR-TKI联合治疗方案探索如火如荼，已成为EGFR突变NSCLC的重要发展方向。有研究表明，奥希替尼联合化疗可克服肿瘤细胞的异质性，从而延缓耐药的发生，进一步提升疗效[5,6]。今年9月WCLC大会首次公布奥希替尼联合化疗一线治疗的III期研究结果，成功验证了EGFR突变晚期NSCLC患者可从EGFR-TKI联合化疗方案中取得显著的疗效获益，同时为后续一线联合治疗策略的探索增添信心。

FLAURA2研究再度亮相国际舞台，奥希替尼联合化疗一线治疗持续探索

除了关注整体疗效指标外，脑转移疗效也是治疗决策重点考虑的因素。有研究表明，EGFR突变NSCLC患者面临更高的脑转移风险[7]，而存在脑转移的患者预后往往较差。FLAURA2研究已显示，相较于当前EGFR突变晚期NSCLC脑转移患者的一线标准治疗——奥希替尼单药，奥希替尼联合化疗可延长基线伴脑转移患者的中位PFS约11个月（24.9个月 vs. 13.8个月；HR=0.47），颅内病灶CR率有3倍提升，且该方案的安全性良好[1,2]。由此可看出，奥希替尼联合化疗用于EGFR突变晚期NSCLC脑转移患者的一线治疗可进一步改善其预后，为患者带来更大的临床获益，期待FLAURA2研究更详细的CNS结果及其安全性数据在此次ESMO大会的公布，进一步确认奥希替尼联合化疗一线治疗为脑转移患者带来的获益优势。

未来EGFR突变NSCLC将向着进一步精准化发展，EGFR-TKI联合化疗的优势人群还需继续探索。EGFR-TKI联合化疗是在单药的基础上与化疗协同增效，因此，预后较差的患者是EGFR-TKI联合化疗的重点关注人群。FLAURA2研究已初步确认L858R患者与脑转移患者为奥希替尼联合化疗的潜在获益人群，此外，合并共突变与基线ctDNA阳性或经EGFR-TKI治疗后ctDNA持续阳性的患者，是否为奥希替尼联合化疗的获益人群，目前也在持续探索中，期待未来随着更多研究结果的公布，不断优化EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗策略，进一步改善患者预后，为EGFR突变晚期NSCLC患者实现长生存带来更多可能。

参考文献

1.P. Janne, D. Planchard, Y. Cheng, et al. Osimertinib With/Without Platinum-Based Chemotherapy as First-line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC (FLAURA2). 2023 WCLC. Abstract PL03.13

2.P. Janne, D. Planchard, Y. Cheng, et al. FLAURA2: safety and CNS outcomes of first-line (1L) osimertinib (osi) ± chemotherapy (CTx) in EGFRm advanced NSCLC. 2023 ESMO. Abstract LBA68.

3.Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.

4.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Non-Small Cell Lung Cancer. Version 3.2023

5.Yang Z, Tam KY. Combination strategies using EGFR-TKI in NSCLC therapy: Learning from the gap between pre-clinical results and clinical outcomes. Int J Biol Sci. 2018;14(2):204-216.

6.Rebuzzi SE, Alfieri R, Monica SL, et al. Combination of EGFR-TKIs and chemotherapy in advanced EGFR mutated NSCLC: Review of the literature and future perspectives. Crit Rev Oncol Hematol. 2020;146:102820.

7.Han G, Bi J, Tan W, et al. A retrospective analysis in patients with EGFR-mutant lung adenocarcinoma: is EGFR mutation associated with a higher incidence of brain metastasis? Oncotarget. 2016 Aug 30;7(35):56998-57010.

编辑：Ari

审校：Ari

排版：Atai

执行：Atai

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