Angew：铜催化吡啶的区域与立体选择性1,2-去芳构化反应

导读

近日，美国佛罗里达大学Aaron Aponick课题组报道了一种铜催化吡啶的去芳构化炔基化反应，具有优异的区域选择性和对映选择性。其中，以易得的吡啶、末端炔烃和氯甲酸甲酯为底物，可直接合成一系列有价值的手性2-炔基-1,2-二氢吡啶产物。同时，该三组分反应采用氯化铜和手性联芳基P,N-配体StackPhos作为催化体系。在温和的反应条件下，所合成的1,2-加成产物的收率高达99%，区域选择性高达25:1，对映选择性高达99%。含有广泛官能团的活化和非活化末端炔烃均具有良好的耐受性。即使是乙炔气体，也可以高收率和对映选择性的方式得到单炔化产物。此外，通过对(-)-Coniceine的高效对映选择性合成，进一步证明了反应的实用性。文章链接DOI：10.1002/anie.202312967

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文

对映选择性催化是制备手性非外消旋化合物最为直接的途径之一，并且化学家们已开发了大量用于引入手性的催化策略。其中，前手性π-键的一个特定面的选择性反应是这些方法中最常见和最成功例子之一。近年来，利用平面芳烃制备高度官能团化分子的策略越来越受欢迎。其中，吡啶的亲核加成是典型的例子，因为2-、4-和6-位都可以在去芳构化反应中进行加成反应。最近，化学家们已经开发出了使用氢化物进行吡啶去芳构化的巧妙策略，随后使用手性催化剂对3-位进行官能团化反应。前期，Comins和Charette课题组利用在2-和4-位具有取代基的底物的手性助剂来区分前手性π-面，同时也有助于化学选择性的控制。对于母体吡啶，Doyle课题组报道了镍催化芳基有机锌试剂的加成反应，其中利用镍配合物中间体破坏了吡啶的对称性。鉴于温和的反应条件和产物的高实用性，炔基化化学仍然是一种强大的方法。马大为课题组（J. Am. Chem. Soc.2007, 129, 9300.）报道了一种吡啶与炔烃的加成反应，但亲核试剂的范围仅限于丙二醇酯和丙炔酮底物（对于常见的苯乙炔底物，仅观察到1%ee）。因此，对于吡啶的催化对映选择性加成仍然具有难度。近日，美国佛罗里达大学Aaron Aponick课题组报道了一种铜催化吡啶、末端炔烃和氯甲酸甲酯的去芳构化炔基化反应，合成了一系列手性2-炔基-1,2-二氢吡啶，具有优异的区域选择性和对映选择性（Figure 1）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以吡啶1a、苯乙炔5与MeOCOCl作为模型底物，进行了相关三组分反应条件的筛选（Table 1）。当以CuCl（5.0 mol %）作为催化剂，(R)-StackPhos（5.5 mol %）作为配体，DIPEA（3.0 equiv）作为碱，在DCM溶剂中-78 oC至-10 oC反应24 h，可以89%的收率得到产物6，rr为25:1，ee为95%。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对炔烃底物范围进行了扩展（Scheme 1）。研究表明，一系列不同取代的苯乙炔、噻吩基乙炔以及烷基取代的炔烃，均可顺利反应，获得相应的产物9a-9p，收率为53-99%，ee为91-99%，rr为10:1->25:1。值得注意的是，该策略具有出色的官能团兼容性，一系列活性的基团，如卤素、炔基、烯基、羰基、烷氧羰基等，均与体系兼容。

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紧接着，作者对吡啶底物的范围进行了扩展（Scheme 2）。研究表明，当吡啶底物中的R1为卤素与酰胺基时，均可顺利反应，获得相应的产物9q-9s，收率为47-77%，ee为90-94%。当吡啶底物中的R2为氰基、甲酰基、乙酰基、苯基、卤素与甲氧基时，也与体系兼容，获得相应的产物9t-9y，收率为42-88%，ee为90-99%，rr为0:1:2-0:1:25。然而，2-取代吡啶在标准反应条件下未能有效的进行反应。

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同时，在标准条件下，当使用乙炔气体作为底物时，可获得相应的产物9z-9ab，收率为62-81%，ee为89-97%（Scheme 3）。

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随后，作者进行了乙炔和苯乙炔之间亲核加成选择性的竞争性实验（Table 2）。反应结果表明，随着苯乙炔当量的增加，产物9z的比例在逐渐降低，因此乙炔比其它炔烃衍生物更具反应性。

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此外，作者发现，利用手性炔烃（10与11）以及非手性StackPhos作为配体时，反应也能够顺利进行，获得相应的产物10a（d.r.为1:1，rr为25:1）和11a（d.r.为1:2，rr为25:1）（Table 3）。值得注意的是，当使用(R)-StackPhos或(S)-StackPhos作为配体时，反应具有出色的非对映选择性。

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最后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 4）。以9h为底物，通过氢化以及脱保护后，生成氨基醇12。氨基醇12在Appel条件下进行分子内环化反应，可获得(R)-(-)-Coniceine Hydrobromide，三步总收率为36%。

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总结

美国佛罗里达大学Aaron Aponick课题组开发了一种铜/StackPhos催化体系，实现了吡啶的对映选择性炔基化反应。同时，该三组分反应具有高收率、高原子经济性、操作简单、反应条件温和、优异的区域以及对映选择性等特点。值得注意的是，通过配体的手性控制，可实现产物的非对映选择性控制。同时，通过对(-)-Coniceine的合成，进一步证明了反应的实用性。同样值得注意的是，乙炔气体很容易在该体系中使用，这是在催化对映选择性过程中直接使用乙炔作为亲核试剂的少数例子之一。该方法生成的1,2-二氢吡啶产物可直接应用于合成含有手性哌啶的天然产物、药物和生物活性分子。

文献详情：

Mukesh Pappoppula, Kathryn L. Olsen, Devin R. Ketelboeter, Aaron Aponick*. Enantio- and Regioselective Copper-Catalyzed 1,2-Dearomatization of Pyridines. Angew. Chem. Int. Ed.2023, https://doi.org/10.1002/anie.202312967