《自然》：异种器官移植最新重大进展！迄今跨物种移植器官存活最久案例诞生，基因编辑猪肾移植猴存活超两年

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起猛了，《自然》发的新论文说猪器官移植已经突破2年大关了！

今日，《自然》杂志发表了来自生物技术公司eGenesis团队的新成果，研究者们将进行了69个基因编辑的猪肾跨物种移植到食蟹猴体内，并实现了最长达到758天的长期生存。

在全球器官紧缺的当下，异种移植是解决问题的希望之一，这项研究无疑将异种移植的可行性向前推了一大步。

在过去的两年里，已经有将转基因的猪肾脏/心脏移植到脑死亡和危重病患体内的特殊案例，可以说异种器官移植已经走到了一个非常前沿的地方。

在此之前，人类已经在非人灵长类动物中进行了许多实验，并总结出了三大问题：

①异种移植供体通常为猪，因为猪的器官尺寸与人类相近，不过对于非人灵长类动物来说尺寸却过大；

②猪和人类之前存在大量的分子不相容，针对非人灵长类设计的猪供体普遍只敲除了α-Gal和Sd（a）两种聚糖抗原，人类额外缺失Neu5Gc聚糖，但三敲除的供体器官在非人灵长类动物中存活时间很短；

③供体基因组中携带猪内源性逆转录病毒（PERV）序列，有研究表明PERV会整合至共培养的人类细胞基因组中，这将导致人畜共患病风险。

针对这三个问题，研究者们选择了一种迷你品种猪作为供体，解决器官尺寸问题，并对供体的69个基因进行了CRISPR-Cas9编辑，这包括3个聚糖基因，59个PERV基因，并额外转入了7个人类基因。

3KO：敲除3个聚糖基因；7TG：7个人类基因转入；RI：逆转录病毒灭活

7个基因包括补体级联中的CD46和CD55，凝血途径中的THBD和PROCR，参与先天免疫的CD47和抑制缺血再灌注损伤、细胞凋亡和炎症的TNFAIP3和HMOX1。

随后，研究者们将完成基因改造的猪肾脏移植到了食蟹猴体内，受体也接受了免疫抑制治疗。

6例3KO±RI肾脏移植受者生存期很短，分别死于第4/6天（肾衰竭），第21天（弥漫性血管内凝血），第26/35/50天（严重水肿和蛋白尿）。

相较之下，8例3KO.7TG和7例3KO.7TG.RI肾脏移植受者生存期明显更长，中位存活达到了176天，最长的一例达到了758天，肾功能也足以弥补天然肾脏。

（右）移植肾组织形态正常

值得注意的是，组织病理学检查显示，异种器官移植排斥反应特征与同种异体移植有所不同，T细胞介导的排斥反应并不是主要表现，这提示我们目前针对人类同种异体移植开发的Banff标准并不完全适用。

另一方面，由于排斥机制的差异，目前临床常用的免疫抑制方案也需要优化。研究者提出，靶向CD40-CD40L途径的药物已经成为异种移植研究的标准治疗方案，但是这些药物还未能获得FDA批准。

有学者认为，这项研究针对69个基因进行了编辑，其中有些可能“矫枉过正”，对生存率提升有限的同时却大幅度增加了大规模生产的难度。不过我们毕竟对这些基因修饰的重要性尚属“知之甚少”，或许有一天，基因编辑能够完全避免免疫排斥也未可知。

参考资料：

[1]Anand, R.P., Layer, J.V., Heja, D. et al. Design and testing of a humanized porcine donor for xenotransplantation. Nature 622, 393–401 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06594-4

[2]https://www.nature.com/articles/d41586-023-03176-2

本文作者丨代丝雨