WCLC 2023 | 郭人花教授：脑转移、不同基因组群体PFS全面获益，FLAURA2研究步履不停，未来可期！

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FLAURA2研究结果重磅公布，BICR评估的一线PFS达29.4个月！

2023年9月11日，世界肺癌大会（WCLC）正式公布了FLAURA2的中期研究结果，该研究评估了三代EGFR-TKI奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药一线治疗EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性，结果显示，联合治疗组的无进展生存期（PFS）显著延长，且不同基因组突变人群以及脑转移亚组人群均显著获益。FLAURA2研究结果的公布，为EGFR敏感突变患者的临床实践提供了更多治疗选择和全新的探索思路，鉴于此，医学界特别邀请到了江苏省人民医院郭人花教授深入解析FLAURA2研究的主要结果以及给临床实践中带来的全新思考。

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三代EGFR-TKI+化疗显著延长PFS，FLAURA2研究诠释联合治疗新思路

此前在II期OPAL研究中，奥希替尼联合培美曲塞治疗未经治疗的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者初步展现了疗效优势，客观缓解率（ORR）达到90.0%（95% CI 84.0, 97.8），中位PFS达31.0个月（95%CI 26.8-NR）。FLAURA2 III期临床研究进一步验证了奥希替尼联合含铂双药化疗对比奥希替尼单药在EGFR突变局晚期或转移性NSCLC中的疗效和安全性，为EGFR突变NSCLC患者提供更为优越的一线治疗选择。

FLAURA2主要研究终点PFS结果显示，无论是经研究者评估或是经盲态独立中心（BICR）评估的PFS，奥希替尼联合化疗组均较奥希替尼单药组延长约9个月。其中，经BICR评估的中位PFS结果为29.4个月 vs. 19.9个月（HR=0.62；P=0.0002），经研究者评估的中位PFS结果为25.5个月 vs. 16.7个月（HR=0.62；P<0.0001）[1]。

图1 研究者评估的PFS

图2 BICR评估的PFS

对于FLAURA2的PFS研究结果，郭人花教授分享道：“目前针对EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者，三代EGFR-TKI奥希替尼无疑是一线治疗优选，尤其在预防脑转移或是控制脑转移方面，相较于一/二代EGFR-TKI，奥希替尼均展现出了更显著的疗效优势。在此基础上，临床开始进一步探索奥希替尼的联合治疗是否会给患者带来更好的获益。

FLAURA2研究对此进行了解答，从研究结果上看，无论是研究者或是盲态独立中心评估的PFS，联合治疗组均明显优于单药治疗组，且同时具有统计学意义和临床意义。

这项研究结果的发布对于患者而言意义重大，患者一旦确诊为晚期会丧失治疗的信心，但若能检测到EGFR基因突变，便会对靶向治疗药物充满期待，重燃希望。若初始治疗中靶向药物能够给患者带来显著的PFS获益，并且安全性可控，这对于提高患者治疗的积极性意义重大。

该研究结果发布之前，在临床实践中，三代靶向药物与其它药物联合治疗往往用于延缓耐药或逆转耐药。FLAURA2研究结果公布以后，给临床医生树立起治疗信心，患者也会有更强烈的治疗意愿，因此这对于临床实践而言具有深切的指导意义。”

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解决21外显子L858R预后难题，全面覆盖不同分型亚组人群

肺癌中最经典突变当属EGFR 19号外显子缺失（Ex19del）突变和21外显子L858R的突变，但这两类人群对于EGFR靶向药物的敏感性并不完全一致，EGFR21 L858R突变人群的预后稍差[2-3]。因此，如何提高该类突变人群治疗疗效并改善其预后也成为研究热点与重点。

FLAURA2研究基因突变亚组中，Ex19del患者在两组中的中位PFS分别为27.9个月 vs. 19.4个月（HR=0.60），21外显子L858R突变患者在两组中的中位PFS分别为24.7个月 vs. 13.9个月（HR=0.63），奥希替尼联合化疗治疗提高L858R患者的中位PFS约11个月。研究结果表明，奥希替尼联合化疗显著提升了L858R亚组的获益，与Ex19del亚组的获益程度接近，因此对于L858R突变患者而言无疑是带来了全新的优选治疗策略。

图3基因型亚组PFS结果

郭人花教授表示：“既往的研究分析中显示，无论是一/二代EGFR-TKI还是三代EGFR-TKI，单药TKI治疗L858R敏感突变患者疗效均劣于19del突变患者，而靶向药物联合化疗或抗血管生成治疗，L858R突变患者的获益更为显著。

FLAURA2研究进一步验证了靶向药物联合化疗在L858R突变患者中的疗效优势，奥希替尼联合化疗提高患者的中位PFS接近1年，疾病进展风险降低了37%，对于这部分患者具有重要意义。因此也提示我们，对于21外显子L858R突变患者的患者，靶向药物联合化疗可作为治疗优选。另外对于共突变患者联合治疗也可能会带来更大的获益。”

奥希替尼联合方案提升脑转移患者PFS接近一年，为疗效弱势群体带来突破

对于EGFR敏感突变的患者，无论是初治还是经治患者，脑转移均十分常见。一旦患者出现脑转移，自然平均生存时间仅为1-2个月[4]。

郭人花教授谈道：“三代EGFR-TKI在临床研究中表现出了对于脑转移患者的显著优势，FLAURA2研究中也纳入了一部分脑转移的患者，奥希替尼联合治疗组中脑转患者占比为42%，奥希替尼单药治疗组中占比40%。通过对这部分患者的数据分析，我们看到奥希替尼联合化疗相较于奥希替尼单药可进一步提升脑转移患者的中位PFS约11个月（24.9个月 vs. 13.8个月），降低疾病进展或死亡风险53%（HR=0.47）；在基线不伴脑转移亚组中，奥希替尼联合化疗组的中位PFS更长，达到27.6个月，单纯奥希替尼治疗组为21.0个月，降低疾病进展或死亡风险25%（HR 0.75）。该研究的结果表明，针对脑转移这类临床中较为棘手的患者，奥希替尼联合化疗能够克服既往的治疗瓶颈，进一步提高患者的生存获益。”

图4 脑转移亚组PFS结果

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FLAURA2研究囊括多项疗效指标，重塑一线治疗新标准未来可期

郭人花教授表示：“针对晚期EGFR突变NSCLC的临床研究不断丰富，研究得到的中位生存期（OS）不断延长，但OS的观察时间相对较长，因此许多研究将PFS作为主要研究终点。临床研究中OS仍然是评价疗效的‘金标准’，PFS最终能否转化成OS获益，需要时间进行验证。

FLAURA2研究还公布了第二次无进展生存期（PFS2）和OS的结果，相较于PFS，PFS2对于OS的预测价值更大，对于患者的一线治疗策略选择也更具备指导意义。如果PFS2也能带来显著获益，则将进一步奠定奥希替尼联合化疗的一线治疗地位，促使临床中‘好药先用’，帮助患者做好全程管理。

此外，FLAURA2研究结果公布以后，也给我带来很多思考。首先，虽然靶向药物联合化疗能够为EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者带来明确获益，但是临床中仍需要筛选靶向药物联合治疗的优势人群，在保证疗效的同时，降低不良反应带来的损害以及患者的经济负担。进一步推动治疗的精准化。

其次，在靶向联合化疗后应选择继续维持培美曲塞治疗，还是选择‘去化疗’，也是值得研究的方向。此外，三代靶向药物和化疗药物的协同作用机制仍有待进一步阐明。

最后，ctDNA作为目前研究的热点，其对于靶向联合化疗是否具有指导意义，也是未来探索的方向之一。相信通过不断深入的研究探索，以上问题都将逐渐明晰，帮助我们临床用药更加精准。”

专家简介

郭人花教授

南京医科大学肿瘤学系副主任，博士生导师

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）肿瘤科科副主任，主任医师

• 中国临床肿瘤协会（CSCO）理事；

• CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员；

• CSCO小细胞肺癌专家委员会委员；

• CSCO转化医学专家委员会常务委员；

• 中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）)成员；

• 中国控制吸烟协会控烟与肺癌防治专业委员会常务委员；

• 中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员；

• 江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗医师分会常务委员兼总干事；

• 江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗专业委员会委员；

• 江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会肺肿瘤学组副组长

参考文献：

[1]asi A. Jänne, David Planchard, et al. Osimertinib With / Without Platinum-Based Chemotherapy as First-Line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC (FLAURA2).2023 WCLC.

[2]Mok TSK, Cheng Y, Zhou XD, et al. Updated Overall Survival in a Randomized Study Comparing Dacomitinib with Gefitinib as First-Line Treatment in Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer and EGFR-Activating Mutations [J]. Drugs, 2021, 81(2):257-266.

[3]Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC [J]. N Engl J Med, 2020, 382(1):41-50.

[4]中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. 肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(3):269-281. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20210104-00009.

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