“老药新用”二甲双胍抗焦虑机制提示

供稿丨李佳课题组张永梅

焦虑症是最常见的精神疾病之一，全球约有1/9的人患病，2022年，我国患病率达7.57%。然而焦虑症的病理机制十分复杂，现有抗焦虑药物也存在起效慢、药效滞后以及耐药等多种问题。因此深入研究焦虑症的发病机制，寻找可靠的药物靶点以及安全有效的治疗药物至关重要。AMPK（AMP-activated protein kinase (AMPK)）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是真核细胞中一个重要的能量代谢感受器。AMPK在神经系统中高表达，研究发现，AMPK的活性与小鼠的焦虑状态有关。AMPK的经典激活剂二甲双胍是临床一线抗糖尿病药物，流行病学研究发现二甲双胍具有调节情绪潜力作用，但具体调控机制仍待挖掘。

近日，来自中国科学院上海药物研究所李佳团队、李扬团队联合临港实验室臧奕研究员，在Molecular Psychiatry上发表了题为 Anxiolytic effect of antidiabetic metformin is mediated by AMPK activation in mPFC inhibitory neurons 的研究论文，该研究揭示抗糖尿病一线药物——二甲双胍调控AMPK活性，特异性增强脑内GABA能中间神经元活动，从而产生抗焦虑作用的神经机制。

该研究基于社交应激诱导的小鼠焦虑模型，发现了小鼠脑内AMPK活性变化，随后通过转基因敲除技术，分别在小鼠全脑、内侧前额叶（mPFC）以及GABA能神经元上敲除AMPK，发现敲除小鼠均表现出显著的焦虑样行为。通过诱导AMPK过表达的基因操纵手段以及二甲双胍激活AMPK的化学干预手段，均可以缓解社交应激诱导的小鼠焦虑表型，并且mPFC区域AMPK的敲除可以阻断二甲双胍的抗焦虑作用。上述实验结果，验证了AMPK对焦虑行为的调节作用，并且揭示了二甲双胍的抗焦虑作用依赖于脑内AMPK的激活。此外，研究团队通过脑片电生理技术，分别记录了应激模型和转基因模型下的神经突触传递变化和神经元放电变化，在体内外验证了二甲双胍对神经元的调控作用依赖于AMPK，同时发现了AMPK对GABA能中间神经元放电的独特调控作用。该研究结果，揭示了二甲双胍对神经元的调节作用，并且拓展了能量代谢感受器AMPK在神经元上的功能研究。

综上所述，该研究在焦虑模型上揭示了二甲双胍抗焦虑的作用机制，深入考察了能量代谢感受器AMPK对GABA能神经元和焦虑行为的调节作用，为AMPK调节神经元活动和焦虑提供了直接的证据及机制研究，提示了能量代谢可能参与调控神经元功能调节及焦虑的发生，为二甲双胍在临床上用于抗焦虑治疗提供理论基础。

该文章的共同第一作者为上海药物研究所与国科大杭州高等研究院联合培养的博士后张永梅和上海药物研究所博士后纵海潮。上海药物研究所李佳研究员、李扬研究员和临港实验室臧奕研究员为共同通讯作者。

全文链接：

https://www.nature.com/articles/s41380-023-02283-w

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