中国学者发现在急性髓性白血病中STAT5驱动免疫抑制的潜在机理

由于基因组学和免疫学的快速发展，免疫治疗是一种革命性的肿瘤治疗策略，免疫检查点抑制剂已经成功地在许多肿瘤类型中取得了应答，包括造血恶性肿瘤。然而，急性髓性白血病(AML)是一种异质性疾病，基于PD-1/PD-L1阻断的免疫治疗在AML中的应用仍缺乏系统性的证明。

2023年9月30日，中山大学龙梓洁及刘强共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=39）在线发表题为“STAT5 promotes PD-L1 expression by facilitating histone lactylation to drive immunosuppression in acute myeloid leukemia”的研究论文，该研究表明STAT5在AML队列中高表达，并激活糖酵解基因的启动子来促进AML细胞中的糖酵解。

乳酸积累的增加促进了E3BP核易位，促进了组蛋白乳酸化，最终诱导PD-L1转录。免疫检查点抑制剂可以阻断微环境中PD-1/PD-L1与反应性CD8+T细胞的相互作用，与STAT5组成性激活的AML细胞共培养。临床发现，新诊断AML患者骨髓乳酸积累与STAT5、PD-L1表达呈正相关。该研究阐明了STAT5-乳酸-PD-L1网络在AML进展中的作用，这表明STAT5诱导的糖酵解旺盛和乳酸积累的AML患者可能受益于基于PD-1/PD-L1的免疫治疗。

AML是一种异质性和免疫抑制的恶性肿瘤，其特征是髓母细胞扩增并分化受阻它每年在全球造成8万多人死亡，到未来20年，死亡人数将增加一倍以上。10-40%的新诊断患者在初始治疗后未能达到完全缓解，部分患者即使获得完全缓解也会复发。因此，迫切需要更有效的治疗AML的方法。

肿瘤已经进化出多种生物模式来逃避免疫监视，例如阻断抗原呈递和募集免疫抑制细胞。程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡配体1 (PD-1/PD-L1)是抑制免疫细胞过度活化和预防自身免疫性疾病的最关键的免疫检查点轴之一。同时，PD-1/PD-L1的上调可以负性调节淋巴细胞的激活并操纵肿瘤中的免疫抑制微环境。既往研究表明，在预后不良的AML患者中可以检测到PD-L1和/或PD-L2，并且与健康供者相比，新诊断和复发的AML患者的CD8+T细胞中PD-1的表达也显著升高，暗示免疫检查点蛋白将作为AML的治疗靶点。目前，免疫检查点抑制剂已在髓系恶性肿瘤中应用。因此，阐明驱动PD-L1表达的潜在机制可以为AML免疫治疗的预后预测提供依据。

AML中STAT5促进组蛋白乳酸化促进PD-L1表达和驱动免疫抑制（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

STAT5是一种转录因子，据报道对多系淋巴细胞发育至关重要。STAT5的募集通过磷酸化、二聚化和易位到细胞核，然后结合DNA序列来调节基因的表达。STAT5的组成激活已在造血恶性肿瘤中被注意到，并且与对酪氨酸激酶抑制剂的抗性有关。已广泛证实多个代谢过程与STAT5表达相关。JAK/STAT通路，特别是STAT5，已被证明通过促进AKT23的激活和HIF-2α的表达参与糖代谢。在白血病T细胞中，STAT5表现出独特的DNA结合活性，并将细胞代谢转变为有氧糖酵解。

在以组成型活性STAT5转导的KG1细胞中，线粒体基因组编码的MT-ATP6和MT-CYB的表达以及线粒体质量显著增加。先前的研究表明，有氧糖酵解促进PD-L1表达并导致肿瘤免疫逃逸，而阻断PD-1和PD-L1之间的结合允许T细胞糖酵解和IFN-γ产生。同时，糖酵解肿瘤细胞来源的乳酸通过减少增殖和细胞因子的产生来抑制细胞毒性T淋巴细胞，这表明靶向乳酸代谢是一种很有前景的增强肿瘤免疫原性的方法。然而，STAT5是否可以通过糖酵解触发乳酸生成来驱动AML的免疫抑制还有待阐明。

该研究报道了AML中STAT5上调糖酵解。重要的是，STAT5诱导的乳酸积累促进了E3结合蛋白(E3BP)核易位，增加了PD-L1启动子的乳酸化水平，随后诱导了白血病细胞中PD-L1的转录。阻断PD-1/PD-L1可重新激活与STAT5高表达AML细胞共培养的CD8+T细胞。该研究证明了乳酸调节PD-L1表达的分子基础，并为AML的临床治疗免疫治疗的潜在应用奠定了基础。

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01605-2