Nature披露人工子宫进展，有望大大促进养殖业的发展

作者：马克斯-科兹洛夫

美国监管机构正在考虑对一种模拟子宫的系统进行临床试验，该系统可以减少极早产婴儿的死亡和残疾。

一只无毛、皮肤苍白的小羊躺在一个看似是装满朦胧液体的超大三明治袋中。它的眼睛闭着，鼻子和四肢不停地颤动，仿佛这只小动物——它的妊娠期只有三分之一了——正在做梦。

这只小羊曾是2017年由宾夕法尼亚州费城儿童医院（CHOP）的研究人员进行的一个人工子宫实验中的一员。当该团队于2017年4月发表其研究时，他们发布了一段实验视频，该视频迅速传播开来，并激发了人们的想象力——对于一些人来说，这似乎让人想起了在实验室中完全孕育和培育人类的科幻幻想。

现在，CHOP的研究人员正在寻求对他们一直在测试的设备进行首次人类临床试验的批准，该设备被命名为“新生儿发育的子宫外环境”或EXTEND。该团队强调，该技术旨在模拟自然子宫的一些环境，以提高极早产婴儿的生存率并改善结果。在人类中，这指的是任何早于妊娠28周的情况——这比典型的分娩期37到40周的情况要早，通常只有不到70%的时间。

CHOP小组对这项技术的潜力作出了大胆的预测。在另一段2017年描述该项目的视频中，CHOP的一位胎儿外科医生艾伦·弗雷克（Alan Flake）表示：“如果它像我们认为的那样成功，那么最终，大多数被预测为极早产风险的妊娠将会提前进入我们的系统，而不是被提前送入呼吸机。”2019年，CHOP团队的一些成员加入了位于费城的初创公司Vitara生物医学，该公司已筹集了1亿美元用于开发EXTEND（Flake拒绝就本文发表评论，称存在“利益冲突”和“专有信息的限制”。他在2017年的论文上的共同作者没有回应《自然》的评论请求）。

不同的方法

美国食品和药物管理局（FDA）计划于9月19日至20日召集独立顾问小组讨论监管和伦理考虑以及该技术的人体试验可能是什么样子的。该委员会的讨论将受到全球其他少数几个开发类似设备的团体以及探讨健康平等、生殖权利等问题的生物伦理学家的关注。“这绝对是一步令人兴奋的步伐，而且早已迫不及待了，”纽约市哥伦比亚大学医疗中心的生物伦理学家兼新生儿科医生凯利·沃纳（Kelly Werner）说，她没有加入开发人工子宫技术的团体。她说：“与早产儿一起工作的临床医生将密切关注此次会议。”

几个研究小组正在开发人造子宫技术，以改善极度早产儿的预产，但他们采取的方法各不同。密歇根大学安娜堡分校的研究小组以胎儿羔羊为模型，向肺部注入液体，在肺部发育过程中对其进行保护（左上图）。费城儿童医院的另一个研究小组将整个胎儿浸泡在人工羊水中（右上图）。

提前开始

早产，由世界卫生组织定义为妊娠37周之前的分娩，可能是自发发生的，也可能是由于某些情况——如感染、激素失衡、高血压或糖尿病——将子宫变成胎儿不适宜的环境。

这构成了一个巨大的全球健康问题。早产是五岁以下儿童死亡和残疾的最大原因。2020年，全球有约1340万这样的分娩，与早产相关的并发症导致了2019年约90万人死亡。

死亡和残疾与婴儿出生时的妊娠周龄密切相关。在22周之前出生——被认为是胎儿存活的临界点——几乎没有胎儿在子宫外能够存活。

从事早产儿工作的临床医生将密切关注此事"。

到了28周，大多数胎儿可以存活，但通常需要重要的生命支持。人工子宫技术旨在改善在22到28周之间出生的早产婴儿的结果，这些早产婴儿的生存机会已经有所提高，但长期健康问题经常发生。

例如，在瑞典对250万人的研究中，78%的在28周之前出生的人在成年时都有某种医疗状况——从哮喘和高血压到脑瘫和癫痫不等。而对于足月婴儿，这一比率为37%。

特别是在较小的妊娠周龄下出生的婴儿，死亡和残疾往往是因为肺部和大脑是人体最后成熟的器官之一。这就是为什么产科医生尽量防止早产，因为胎儿能够安全地停留在子宫内的时间越长，他们的长期生存和健康机会就越高。

在自然子宫中，胎儿通过胎盘获得氧气、营养、抗体和激素，并通过胎盘将废物排出，胎盘是一种暂时使用的器官，在其中，胎儿血液与母体血液相互作用。在这些各种各样的角色中，人工子宫技术主要关注提供氧气并清除二氧化碳，取代通常用于新生儿的机械通气器。这些机械通气器通常会损伤脆弱的发育中的肺部，否则这些肺部仍然会充满羊水。

人工子宫“将会在极早产后的那些日子和周数内帮助极度早产儿度过最危险的时期”，沃纳说。CHOP小组表示，他们将在几周后将婴儿从系统中脱离出来，当时他们的器官更加发育完全，他们的健康生存机会更高。

该小组的系统将通过将极度早产婴儿放入他们所称的“生物袋”中，该袋装有含电解质的液体，旨在模拟羊水。外科医生将连接脐带中的血管到一个能在体外氧化血液的系统中。胎儿的心脏仍然会像在自然子宫中一样泵血。

与脐带中的血管建立连接是困难的，因为这些动脉很小，而且在婴儿分娩时会开始收缩。因此，外科医生需要在几分钟内将血管连接到系统上。“这必须非常顺利，”伦敦大学学院的产科专家安娜·大卫（Anna David）说，这需要熟练的外科技能和迅速的过渡。

自2017年以来，弗雷克和他的同事一直在测试将动物与氧合机连接的各种方式，他们一直在与FDA就启动临床试验进行对话。

许多在世界各地开发类似设备的团队正在制定不同的方法。密歇根大学安娜堡分校的胎儿外科医生乔治·迈克哈里斯卡（George Mychaliska）领导的团队将其设备称为人工胎盘。尽管在实践中它与EXTEND具有相同的目的，但两个团队的方法完全不同（见“生命支持”）。

密歇根大学的设备并没有将婴儿完全包围在液体中，而是通过气管插管只充满他们的肺部。它使用泵从颈静脉抽取血液，将其在体外氧化后通过脐静脉送回，而CHOP小组将其设备连接到脐动脉和静脉。

每种方法都有其各自的优点和缺点，这些团队在7月份的两篇评论中都强调了这一点。目前，CHOP的设备需要通过剖腹产分娩，因为脐动脉在分娩时开始迅速关闭，而自然分娩可能需要很长时间。但大卫表示，对于孕妇来说，选择性剖腹产的风险并不微不足道，必须纳入考虑。在7月的一篇文章中，CHOP小组承认了这一风险，但指出，高达55%的极早产婴儿已经通过剖腹产分娩出生。

相比之下，使用密歇根方法的临床医生可以自然分娩早产婴儿，并确定婴儿是否可以自主呼吸。如果不能，他们仍然可以将婴儿连接到系统，因为脐静脉关闭的速度不如动脉快，密歇根大学与迈克哈里斯卡合作的外科医生罗伯特·巴特利特（Robert Bartlett）说。但将血液移动到周围的外部泵会对心脏造成压力或导致脑出血的风险。根据已发表的数据，密歇根小组迄今为止已经维持了约两周的小羊存活时间，而CHOP小组则是四周（迈克哈里斯卡未回复要求评论的电子邮件）。

尽管这些团队对哪种是最佳方法存在分歧，但巴特利特表示，他希望CHOP小组成功获得FDA批准进行人体试验。他补充说，他和密歇根大学的同事计划在约一年内寻求FDA批准。

西班牙巴塞罗那大学的胎儿医学专家埃杜尔·格拉塔科斯（Eduard Gratacós）也正在开发人工子宫，他承认他的团队在这方面落后于CHOP小组。但如果临床试验结果看起来令人鼓舞，他表示“我们将需要世界上的几个这样的系统”。

羔羊一跃

然而，尽管人们对这种技术充满期待，但关于需要哪些数据来获得人体试验的批准仍然存在问题。格拉塔科斯表示，与极早产婴儿相同发育阶段的小羊体型是人类的两三倍，这意味着研究人员需要进一步调整已经很小的人工子宫所需的设备。胎猪在体型上更接近人类胎儿，但比小羊更难处理，巴特利特说。由于其生理结构与人类相似，非人灵长类动物是在进行临床试验之前的黄金标准动物模型，但它们的胎儿比人类更小，进行这种实验的伦理问题很复杂。

荷兰埃因霍温大学的产科医生吉德·奥伊（Guid Oei）及其同事一直在开发他们自己的人工子宫系统，同时允许临床医生练习转移胎儿。他说：“你只有一次机会做对，学习曲线不应该出现在真正的人身上。”

底线是，他们必须提出一个非常有力的理由，证明这样做更好、更安全。

然而，新加坡国立大学的产科医生马修·肯普（Matthew Kemp）表示，“从伦理立场来看，没有足够的数据”来证明可以启动进行人体试验，除非“有人掌握了未发表的数据”。肯普也正在开发人工子宫系统，他希望看到实验动物长期的数据，以及非人灵长类动物的数据，然后才开始临床试验。（CHOP小组在7月的评论中暗示了“为获得监管批准而准备的大量未发表数据。”）肯普表示：“这是一种新的治疗方式。底线是他们必须提出一个在短期和长期内比当前的挽救生命措施更好和更安全的强有力的案例。”

道德规范及其他

安全问题不是唯一的伦理关切。人工子宫的开发代表了一个“重大的变革性飞跃”，可以“解决许多问题”，大卫说。但她补充说，“它也带来了一系列全新的问题”。在2017年的研究引起广泛媒体报道后，人们开始担心人工子宫可能有一天会取代自然怀孕。

但研究人员对这些担忧不予考虑。这个想法“远在遥远的未来，与当前技术相关的影响不值一提”，沃纳说。

在美国开发人工子宫的研究人员还必须面对一个政治上充满争议的生殖权环境。弗雷克和迈克哈里斯卡一直小心翼翼，没有提出人工子宫可以改变胎儿的可存活性定义的迹象——这在去年6月美国最高法院废除了1973年的重大堕胎裁决罗伊诉韦德（Roe v. Wade）后具有重大影响。此前，该1973年的裁决曾保护胎儿在子宫外可存活之前的胎儿堕胎权利。

甚至这些设备中的实体该如何命名也是一个充满争议的问题，英国杜伦法学院的生物法律学家克洛伊·罗马尼斯（Chloe Romanis）说。他们不是传统意义上的胎儿，因为他们不再在子宫中，她说。有人认为他们也不是新生儿，根据这个词的拉丁词根，假定他们已经出生。沃纳说：“我们给这些新的前所未有的患者起的名字对法律和社会授予的权利有着重要意义。”CHOP小组提出了一个全新的名称：胎儿新生儿，或简称为“胎儿”（fetonates）。

一些研究人员还担心，人工子宫将代表一种昂贵的技术解决方案，而背后隐藏着更深层次的问题。加利福尼亚大学旧金山分校的胎儿外科医生迈克尔·哈里森（Michael Harrison），有时被称为“胎儿手术之父”，表示他迄今为止看到的数据是令人鼓舞的。但他质疑是否值得“将所有这个金钱、时间和精力投入到新型技术上”。他说，为了预防极早产，通常只需维持孕妇的营养和教育，以便她们知道如何让婴儿保持在子宫中。他还指出，极早产婴儿的健康问题不仅与在子宫外的时间有关。没有人知道这些技术是否会降低因早产引起的产妇的风险，甚至可能会增加孕妇对可能诱发早产的诱因的恐惧。

一位匿名的生物伦理学家表示：“我们会为家庭提供一种服务，这种服务可能不是最好的选择。”但大卫对此表示怀疑。她说：“妈妈将能够为自己的胎儿做出选择。”如果她可以，她补充说，她会为她的胎儿提供机会，以“更好地存活、更好地生活”。

在对2021年人工子宫实验的报道中，CHOP小组发布了一个视频，其中一只小羊在一个看似装满朦胧液体的袋子里。这只小羊曾是该实验的一部分，它的存在凸显了这项技术的潜力。然而，尽管人工子宫的研究令人兴奋，但在实施之前，还需要解决许多科学、伦理和法律问题。此外，人工子宫不太可能取代自然怀孕，但可能有助于改善早产婴儿的生存和健康机会。在未来，这项技术的应用可能会更加清晰，但目前仍然面临许多挑战和未知数。

马克斯-科兹洛夫 是《自然》杂志驻华盛顿特区的记者。

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