重磅荐读 | 南中医吴颢昕教授团队关于《内经》十三方泽泻饮对“肠-心-脑”疾病的多项研究进展

泽泻饮最早记载于《黄帝内经》，由泽泻、白术与鹿衔草三种草药按照2：2:1的比例配伍而成。方中泽泻甘淡寒入肾、膀胱经，可以利水渗湿、泄热而不伤阴；白术苦温，健脾燥湿；鹿衔草味甘苦性温，有祛风除湿、补虚止血等功效。《内经》认为泽泻饮可以治疗“酒风”，所谓酒风即饮酒过量而中风邪。酒属于高梁、大麦、米等通过一定工艺制造成的一类饮料，酒可以温通血脉、行药势。然而酒亦有毒，多服则易生湿热。朱丹溪在《本草衍义补遗》中有记载，多饮酒可“湿中发热，近于相火……酒性喜升,气必随之，痰郁于上……为难名之病”。该课题组结合现代医学角度分析认为酒风引发的痰浊致病类似于动脉粥样硬化（AS）以及随之并发的认知功能障碍。中医学本无“AS”之病名，依据临床可归纳为“脉痹”、“真心痛”、“中风”、“痰饮”等疾病。痰浊作为其中的关键应是动脉发生血瘀前的病理因素，其中痰浊日益增多则易于化为痰热灼伤脉道，从而血液外溢最终形成血瘀阻塞脉管。

依据中医学“心与小肠相表里理论”，吴颢昕教授课题组针对高能量高胆碱所致的AS小鼠模型采取了实验研究。研究发现，泽泻饮首先改善了AS小鼠的脂肪体重比率。在有益减脂的基础上其有效控制了血管炎症以及动脉斑块占有比例。研究人员发现，泽泻饮对于AS小鼠的治疗重在改善6种核心肠道菌群。并且由于泽泻饮的干预存在，肝脏中对TMA催化的关键酶FMO3被抑制。这使得作为高能量饮食下菌群产生的代谢产物TMA无法转变为人体有害的TMAO。当TMAO被降低血管炎症也随之消散最终服用泽泻饮达到了治疗AS的目的。

1.论文ID：Alisma orientalis Beverage Treats Atherosclerosis by Regulating Gut Microbiota in ApoE-/- Mice

DOI：10.3389/fphar.2020.570555

译名：泽泻饮通过调节ApoE-/-小鼠中的肠道菌群治疗动脉粥样硬化

期刊：Frontiers in Pharmacology

IF：5.6（中科院医学2区TOP期刊）

发表时间：2020年9月

第一作者：朱博冉&翟意

通讯作者：吴颢昕

在上述研究中，研究团队发现高能量饮食下的小鼠不仅发生了AS还并发了相应的认知功能障碍，而泽泻饮干预下的小鼠则没有异常。为了探索该问题，吴颢昕教授研究团队将目标锁定在风险小分子TMAO之上。该危险产物来自于菌群分解高能量饮食产生，并且需要得到FMO3的氧化最终合成。团队成员将高低不同剂量的TMAO直接干预C57/B6小鼠。在长期干预的过程中小鼠出现了不同程度的认知障碍，而这些认知障碍的形成与大量的TMAO周转破坏神经突触可塑性密不可分。因此该团队挖掘出了造成AS并发认知障碍的新机制。

2.论文ID：Dietary choline metabolite TMAO impairs cognitive function and induces hippocampal synaptic plasticity declining through the mTOR/P70S6K/4EBP1 pathway

DOI：10.1039/D2FO03874A

译名：饮食胆碱代谢物TMAO损伤认知功能并且通过mTOR/P70S6K/4EBP1通路破坏突触可塑性。

期刊：Food & Function

IF：6.1（中科院农林1区TOP期刊）

发表时间：2023年 2月

第一作者：周诗涵&刘竞

通讯作者：朱博冉&吴颢昕

为了验证泽泻饮是否对上述新机制具有良好的调节作用，该团队采用复方进行了通路验证。研究发现，泽泻饮干预后循环TMAO得到减少，并且海马CA1区存活神经元的形态和数量得到改善。其次，泽泻饮可以减少TMAO诱导的小鼠海马突触损伤并上调突触可塑性相关蛋白的表达。因此，泽泻饮能够促进mTOR信号通路的激活，增强被破坏血管的重塑与突触结构的新生。

3.论文ID：ZeXieYin Formula alleviates TMAO-induced cognitive impairment by restoring synaptic plasticity damage

DOI：10.1016/j.jep.2023.116604

译名：泽泻汤可以通过恢复突触可塑性减轻TMAO相关的认知功能障碍。

期刊：Journal of Ethnopharmacology

IF：5.4（中科院药学1区TOP期刊）

发表时间：2023年5月

第一作者：刘竞&周诗涵

通讯作者：朱博冉&吴颢昕

复方疗效普遍具有多靶点特种，该课题组认为治疗AS并发的认知功能障碍也绝不是单一靶点起效。为了探索泽泻饮治疗AS的多种可能，在多靶点网络分子对接技术的支撑下，该团队从泽泻饮的物质基础出发分析探索泽泻饮治疗 AS 的作用机制。从 TCMSP 数据库中共收集到泽泻饮 137 个泽泻饮化合物，经 ADME 筛选，共获得泽泻饮 17 种活性有效成分，并找寻到 601 个潜在治疗靶点。并在构建PPI网络后明确，泽泻饮治疗AS的核心靶点可能为PIK3R1、 AKT1、PIK3CA、MAPK1、PTPN11、EGFR 和 MAPK4。依据汇总结果研究团队利用实验验证，泽泻饮还能够通过抑制 PI3K/AKT/SREBP-1 通路起到抗 AS 作用。

4.论文ID：PI3K/AKT/SERBP-1 pathway regulates Alisma orientalis beverage treatment of atherosclerosis in APOE−/− high-fat diet mice

DOI：10.1080/13880209.2023.2168020

译名：泽泻饮可以通过PI3K/AKT/SERBP-1调控高脂饮食下的AS小鼠

期刊：Pharmaceutical Biology

IF：3.8（中科院植物科学2区）

发表时间：2023年2月

第一作者：刘瑞亿&孙焱

通讯作者：朱博冉&吴颢昕

中医学认为心主血脉、藏神。血管与认知功能的健康都与中医学中心的功能密不可分。在上述AS及其并发的认知障碍的研究中，研究人员发现炎症反应是其中的重要共性环节。为了探索认知功能是否也可以因炎症消退而得到改善，该课题组采用泽泻饮中的单药鹿衔草为主要治疗方式。在LPS诱导的轻度认知模型中，经过鹿衔草或者吡拉西坦干预的小鼠中，海马小胶质细胞和星形胶质细胞等胶质细胞的活化均可以得到很好的抑制。利用mRNA测序和RT-PCR结果显示，LPS显著提高了TREM2基因的表达而鹿衔草则可将其逆转。并且在其干预下海马区TREM2、Slc24a2、Ptch2、Gck、Il1rapl1、Cadps2、Btbd11、Secisbp2l、Tenm3和Prepl基因的表达变化最为显著。蛋白结果显示，LPS上调的TREM2及其相关蛋白DAP12、SYK的磷酸化和adam10的表达均能被鹿衔草或者吡拉西坦所改善。与西药吡拉西坦不同的是，鹿衔草还能够够降低LPS刺激下的海马齿状回(DG)中BrdU和DCX共标记阳性细胞的表达。因此该团队得出结论，鹿衔草可通过抑制海马小胶质细胞的激活从而抑制促炎细胞因子的分泌、减轻星形胶质细胞的活性，并进一步促进神经发生和增殖从而增强突触前蛋白减轻轻度认知障碍。该研究强调了鹿衔草的临床应用，并且为促进更多的植物药在轻度认知障碍的患者中应用打下基础。

5.论文ID：Pyrolae herba alleviates cognitive impairment via TREM2 signaling to modulate neuroinflammation and neurogenesis in lipopolysaccharide-treated mice hippocampus。

DOI：10.1016/j.jep.2023.117214

译名：鹿衔草通过TREM2信号调节脂多糖处理小鼠海马神经炎症和神经发生，减轻认知障碍。

期刊：Journal of Ethnopharmacology

IF：5.4（中科院药学1区TOP期刊）

发表时间：2023年9月

第一作者：孙焱&张海楼

通讯作者：朱博 冉&吴颢昕

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