强强联合？EASD：这两种降糖药联用，可显著降低血糖！但……

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2型糖尿病患者易发生慢性肾病（CKD），降糖药物在肾脏方面的疗效一直是研究热点。

恩格列净是一种钠葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，EMPA-KIDNEY试验结果证实，对于伴或不伴2型糖尿病的成人患者，在标准治疗的基础上，恩格列净相较于安慰剂降低复合主要终点肾病进展或心血管死亡的相对风险达28%。司美格鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），属于2型糖尿病治疗领域的一类新型降糖药，既往研究显示，GLP-1RA可以显著减少2型糖尿病患者新发大量白蛋白尿，延缓慢性肾脏病的进展。

考虑到GLP-1RA激动剂和SGLT2抑制剂的不同作用机制，有学者提出二者联合用药或可起到“1+1≥2”的累加或协同效应，但尚缺少以白蛋白尿作为主要终点的研究进行验证。近日，糖尿病领域一年一度的国际盛会——2023欧洲糖尿病研究协会年会（EASD）提前公布的一项随机试验结果摘要显示，相比于恩格列净单药治疗，恩格列净联合司美格鲁肽可显著改善2型糖尿病伴白蛋白尿患者血糖水平，但尚无法证明联合治疗对这部分患者尿白蛋白/肌酐比值（UACR）、肾小球滤过率（GFR）、24小时收缩压或体重具有显著影响。

这是一项随机、安慰剂对照、双盲、平行、单中心研究。研究纳入确诊为2型糖尿病伴白蛋白尿（UACR＞100 mg/g）的受试者60例，平均年龄70.1岁，22%为女性，中位糖尿病病程为10年。所有受试者均接受26周恩格列净导入期治疗，而后研究人员以1：1的比例随机将受试者纳入联合治疗组（使用司美格鲁肽，30例）或匹配安慰剂组（30例），持续治疗26周。基线时，受试者中位UACR为128.2 mg/g，平均体重为92.9 kg，平均糖化血红蛋白（HbA1C）为62 mmol/mol，平均GFR为53.8 ml/min/1.73 m2，平均24小时收缩压为136 mmHg。

主要终点为从随机分配到研究结束受试者UACR变化情况。结果显示，治疗 26周后，联合治疗组和匹配安慰剂组平均UACR变化分别为-15.5 mg/g（95%CI -34.0~8.0 mg/g，P=0.17）、14.8 mg/g（95%CI -11.8~49.4 mg/g, P=0.29），两组平均差异为-26.4 mg/g（95%CI -48.2~4.6 mg/g，P=0.086）。

次要终点为从随机分配到研究结束受试者HbA1C、体重、GFR、24小时收缩压变化情况，具体如下：

HbA1C：联合治疗组和匹配安慰剂组平均HbA1C变化分别为-9.4 mmol/mol（95%CI -13.5~-5.2 mmol/mol，P＜0.001）、-0.6 mmol/mol（95%CI -4.4~3.3 mmol/mol, P=0.77），两组平均差异为-8.8 mmol/mol（95%CI -14.3~-3.3 mmol/mol，P=0.002），差异具有统计学意义。

联合治疗组和匹配安慰剂组平均体重变化差异为-1.6 kg（95%CI -4.5~1.3 kg，P=0.28）、GFR变化差异为3.8 ml/min/1.73 m2（95%CI -3.9~11.5 ml/min/1.73 m2，P=0.33）、24小时收缩压变化差异为-4.6 mmHg（95%CI -12.7~3.5 mmHg, P=0.26），以上指标差异均无统计学意义。

安全性方面，共有3例受试者因不良反应停止治疗，其中联合治疗组2例，匹配安慰剂组1例。

总之，这项研究结果表明，相比于恩格列净单药治疗，恩格列净联合司美格鲁肽可显著改善2型糖尿病伴白蛋白尿患者血糖水平，但尚无法证明联合治疗对UACR、GFR、24小时收缩压或体重具有显著影响。

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参考资料

[1]S. Sivalingam, V. Soendergaard Wasehuus, V. Rotbain Curovic, et al. Renal effects of empagliflozin alone or in combination with semaglutide in albuminuric type 2 diabetes: a randomised, placebo-controlled trial. https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/10899/presentation/413

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