诺奖得主最新JACS：光催化醇和烷基溴的亚磺酰化反应

导读

近日，2021年诺贝尔化学奖得主，美国普林斯顿大学默克催化中心（Merck Center for Catalysis at Princeton University）David W. C. MacMillan课题组发展了一种直接将醇和烷基溴化物转化为烷基亚磺酸盐的光催化反应策略。此转化通过使用更容易被氧化的自由基前体来实现，即醇N-杂环卡宾加合物和N-金刚烷基氨基超硅烷（aminosupersilane），从而促进了易被氧化的亚磺酸盐产物的有效合成。此反应具有良好的官能团兼容性，快速实现了磺酰胺，磺酰卤，砜和磺酸等化合物的合成。值得注意的是，此方法可以实现天然产物和药物的亚磺酰化，具有重要的实际应用价值。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章链接DOI：10.1021/jacs.3c08216。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

有机硫化合物在农用化学品、材料、精细化学品和药品中无处不在。最近，化学家们发展了利用亚磺酸盐(R-SO2−)作为有用的关键中间体，从而获得多种重要的有机硫化合物。因此，发展亚磺酸盐的合成新方法在化学工业中具有重要的应用价值。

尽管亚磺酸盐具有重要的价值，但目前通过氧化还原策略实现其合成仍具有一定的挑战性（Figure 1）。由于它们具有极低的氧化电位(Epa[R-SO2−/R-SO2•] = +0.5 V vs SCE)，使得亚磺酸盐极容易被氧化，这一特性已被应用于磺酰自由基和脂肪族碳自由基的形成。鉴于亚磺酸盐的易氧化性，目前仅有少数几种方法用于逆向转化，即从自由基构建烷基亚磺酸盐。为了避免亚磺酸盐氧化，此类转化通常采用还原条件，质子耦合电子转移(PCET)或氢原子转移(HAT)。然而，这些方法限制了可用于亚磺酸盐合成的官能团。为了克服这一问题，作者设想发展一种光氧化还原中性体系来实现烷基亚磺酸盐的合成，其特点是在温和条件下，由丰富的官能团实现自由基生成，从而促进底物的活化，并最大限度地减少亚磺酸盐产物的竞争性氧化。最近，美国普林斯顿大学默克催化中心David W. C. MacMillan课题组发展了一种直接将醇和烷基溴化物转化为烷基亚磺酸盐的光催化反应策略。此转化是通过使用更易被氧化的自由基前体来实现的，即醇N-杂环卡宾加合物和N-金刚烷基氨基超硅烷（aminosupersilane），从而促进了易于被氧化的亚磺酸盐产物的有效合成。

醇是最普遍的天然官能团之一，超过61%的天然产物至少含有一个羟基。值得注意的是，活化的醇的氧化电位明显低于其它从醇生成烷基自由基的氧化方法(Epa[NHC-OR/NHC-OR+•] = +0.9 V vs SCE)。此外，Stern-Volmer淬灭实验表明NHC-醇加合物在光催化剂淬灭方面明显优于锌和亚硫酸钠以及草酸铯（Scheme 1, top）。因此，作者认为将这种NHC-醇加合物与合适的SO2替代物和光催化剂相结合，可以实现将醇转化为相应的亚磺酸盐。此外，作者还将目光聚焦于烷基溴化物。并且Stern-Volmer淬灭实验表明Si-NHAd（N-adamantyl aminosupersilane）,试剂在光催化剂的淬灭性能上优于超硅醇（supersilanol）和亚磺酸钠（Scheme 1, bottom）。因此，作者认为这种活化模式将非常适合于将烷基溴直接转化为烷基亚磺酸盐，而此类转化通常需要使用敏感的有机金属试剂或冗长的合成步骤。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

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作者首先以醇为模板底物，对醇的亚磺酰化反应进行了探索。通过一系列条件筛选，作者发现当使用醇(1.0 equiv, 0.5 mmol), NHC (1.2 equiv), 吡啶(1.2 equiv), 在TBME中室温搅拌30 min后加入K2S2O5 (2.0 equiv), {Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)}PF6 (1 mol %), Zn(OAc)2 (4 equiv), TBACl (2.0 equiv), H2O (40.0 equiv), 在450 nm LEDs照射下，DMF/TBME中反应4 h，随后加入Selectfluor I (2 equiv) 室温搅拌16 h为最优条件，实现相应的磺酰氟的合成。值得注意的是，当作者使用合成的草酸铯来实现此转化时候并没有得到产物，这与作者所提出的更易被氧化的自由基前体使用的重要性相一致。

接下来，作者对此转化的底物范围进行了考察（Table 1）。实验结果表明含四元至六元饱和杂环骨架的伯醇可以以53-65%的收率转化为相应的磺酰氟类似物1-4。值得注意的是，未保护的酚（5, 50%）以及芳基溴（6, 59%）均可顺利兼容，这为产物的后续合成转化提供了可能性。此外，二级醇也可兼容，以54-79%的产率转化为相应的磺酰氟化合物7-15。其中一系列饱和杂环骨架，包括吡啶、哌啶、氮杂环庚烷和四氢呋喃等均可兼容。值得注意的是，螺环底物（13, 70%；14, 72%）和非环底物（15, 67%）也可顺利参与转化。高兴的是，三级醇同样可以实现此转化，以30-77%的产率得到相应的产物16-20。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述实验结果，作者又利用此策略对脱溴亚磺酰化过程进行了考察（Table 2）。实验结果表明，当使用HOSA（hydroxylamine-O-sulfonic acid）作为捕获试剂时，可以以中等至良好的产率得到相应的磺酰胺21-39（15-99%）。此体系同样具有良好的兼容性，包括一级、二级、三级烷基溴化物均可顺利实现转化。值得注意的是，螺环、杂环、三氟甲基、羟基、BCPs (bicyclo[1.1.1]pentane)等一系列重要官能团均可兼容。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在对此方法的底物适用范围进行了考察后，作者探索了其在生物活性和生物相关分子的后期多样化中的应用（Table 3）。实验结果表明(−)-menthol、estradiol benzoate、oxaprozin、indomethacin、nateglinide、PEG-3、ticagrelor等活性分子衍生物均可利用此转化实现亚磺酰化，以27-59%的产率得到相应的产物40-47。此外，为了进一步说明此方法的实用性，作者还合成了除磺酰氟和磺酰胺以外的其它硫(VI)产物。由于亚磺酸盐的多样性质，可以捕获许多不同的亲电试剂，从而方便地构建多种含硫(VI)分子48-53（51-90%）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

David W. C. MacMillan课题组发展了一种光氧化还原催化的通用合成方法实现了醇和烷基溴化物的脱氧亚磺酰化和脱溴亚磺酰化反应。尽管反应中涉及易于被氧化的亚磺酸盐中间体，但作者利用更容易被氧化的自由基前体（醇N-杂环卡宾加合物和N-金刚烷基氨基超硅烷）来实现转化，从而促进了易被氧化的亚磺酸盐产物的有效合成。此反应具有良好的官能团兼容性并可应用于天然产物和药物的亚磺酰化，具有重要的应用价值。

文献详情：

William P. Carson II, Patrick J. Sarver, Noelle S. Goudy, David W. C. MacMillan*. Photoredox Catalysis-Enabled Sulfination of Alcohols and Bromides. J. Am. Chem. Soc., 2023 , https://doi.org/10.1021/jacs.3c08216.