原因终于找到了？《自然》子刊综述：近20年结直肠癌发病变化或与“它们”有关

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结直肠癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。2019年全球疾病负担（GBD）研究数据显示，1990年以来结直肠癌的年龄校正发病率升高近20%。此外，20世纪90年代初以来，全球几乎所有地区的年轻成人（18~49岁）结直肠癌发病率和死亡率均明显升高。

近日，《自然》子刊Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology发表重磅综述，总结了结直肠癌流行病学变化的可能原因。

截图来源：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology

全球早发性结直肠癌患病率“异常”升高

综述强调，与晚发性结直肠癌（发病年龄≥50岁）不同，早发性结直肠癌（发病年龄＜50岁）更常确诊的部位为远端结肠或直肠。值得一提的是，近20年来全球早发性结直肠癌的患病率“异常”升高，但仅约20%的早发性结直肠癌与遗传性综合征（如Lynch综合征）或结直肠癌/结直肠晚期腺瘤家族史有关。

大多数确诊结直肠癌的年轻患者均并未伴有结直肠癌易感因素，其发病过程在很大程度上仍无法解释。

结直肠癌明确的风险因素有哪些？

综述指出，一些已明确风险因素可能与全球结直肠癌发病率和死亡率的升高有关。2018年，世界癌症研究基金会（WCRF）和美国癌症研究所（AICR）发表的一篇报告总结分析了大量的流行病学文献、病例对照/队列研究、meta分析研究数据，该报告指出，吸烟、炎症性肠病、身体活动水平较低、不良饮食模式、饮酒、肥胖症、非甾体类抗炎药物使用、身高较高与结直肠癌的发病风险升高有关。

2019年GBD研究的系统性评估数据同样显示，上述这些风险因素是造成全球范围内结直肠癌伤残调整生命年（DALY；指因过早死亡和疾病伤残损失的健康生命年）的重要因素，其中饮酒、饮食中加工肉类摄入过多、红肉摄入过多、钙摄入过低、膳食纤维摄入过低、乳制品摄入过低、肥胖症、高血糖、身体活动水平较低和吸烟对全球范围内结直肠癌DALY的贡献百分比分别为9.9%、3.0%、5.1%、12.9%、1.8%、15.6%、8.3%、7.8%、4.1%和13.3%。综述强调，除上述这些风险因素外，可能还有其他未知风险因素导致了结直肠癌流行病学的变化。

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基于不同出生队列的结直肠癌发病率和死亡率数据，综述指出，尽管不同国家或地区之间的人群年龄结构、筛查项目、饮食模式、生活方式以及诊断因素等存在一定差异，但是分析数据表明，从20世纪50年代早期出生的一代人开始，全球范围内结直肠癌的发病率均明显升高。这也再一次从侧面表明，结直肠癌的潜在风险因素、不同风险因素的贡献百分比可能发生了变化。

生命早期暴露竟能对结直肠癌发病造成影响

综述指出，不同出生队列中结直肠癌发病率的变化可能与生命早期致癌风险因素的暴露有关。生命早期（从子宫内胎儿发育开始，包括妊娠期、婴儿期和儿童期）是疾病易感性风险的关键“窗口期”，在此期间暴露于致癌风险因素或将对成年后的患癌风险产生巨大影响。既往实验室研究和流行病学研究的分析结果表明：

• 妊娠期暴露于杀虫剂会增加胎儿成年后乳腺癌（女性）和睾丸癌（男性）的发生风险；

• 妊娠期或幼儿期暴露于电离辐射会导致几十年后白血病或实体瘤的发生风险升高；

• 早期暴露于感染性风险因素（如EB病毒）同样与成年后多种类型癌症发生风险升高有关。

在结直肠癌发病风险方面，越来越多的研究证据表明，胎儿发育期间特定风险因素的暴露与成年后结直肠癌的发生有关。例如：

• 部分欧洲研究的分析结果显示，出生体重较重与结直肠癌发病之间存在中度相关性，且其中一项研究还发现，出生体重较轻与男性胎儿成年后结直肠癌发病风险升高有关。

• 除了胎儿出生体重外，母亲备孕期/孕期体重、妊娠期体重增长过快似乎也同样影响胎儿成年后结直肠癌的发生风险。2021年GUT期刊发表的一项研究显示，孕妇超重（体重指数[BMI]为25.0~29.9 kg/m2）与子女结直肠癌患病风险增加112%有关，而肥胖症（BMI≥30 kg/m2）更是与子女结直肠癌患病风险增加151%有关，高出正常人约2.5倍。

• 在芬兰进行的一项研究发现，胎盘形状、大小或许同样与成年后结直肠癌的发生风险相关。

• CHDS研究（Child Health and Development Studies）的分析结果提示，胎儿在子宫内暴露于特定类型合成激素、止吐药或磺胺类抗生素，成年后患结直肠癌的风险或可增加3~4倍。

值得一提的是，还有许多研究证实，饮食模式、青少儿时期肥胖症同样与后续结直肠癌的发生风险有关。

例如，NHS（Nurses’ Health Study；美国护士研究）和HPFS（Health Professionals Follow-up Study；卫生专业人员随访研究）这两项大型前瞻性队列的分析结果表明，18岁时BMI≥23 kg/m2与早发性结直肠癌相关；5岁和10岁时身体肥胖程度较高与结直肠腺瘤的发生风险升高有关；青少儿时期身体肥胖程度较高与结直肠癌的发生风险升高有关。

此外，NHS Ⅱ研究的结果还表明，青春期饮食模式（如肉类/鱼类、乳制品以及含糖饮料摄入水平）同样与早发性结直肠癌、结直肠腺瘤的发生风险有关。整体而言，青春期更“谨慎”的饮食模式可以降低直肠腺瘤的发生风险，而偏“西式”的饮食模式或可增加直肠和晚期腺瘤的发生风险。

它可能是“罪魁祸首”之一

综述强调，环境化学品（如杀虫剂、阻燃剂）很少被作为结直肠癌的风险因素进行研究，但由于部分环境化学品开始应用的时间与全球结直肠癌发病率明显升高的时间相吻合，因此这类产品很有可能是结直肠癌流行病学变化的“罪魁祸首”之一。

总体而言，未来科学家们有必要开展进一步研究，在全球范围内确定与结直肠癌发病有关的环境化学风险因素。

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参考资料

[1] Murphy, C.C., Zaki, T.A. Changing epidemiology of colorectal cancer — birth cohort effects and emerging risk factors. Nat Rev Gastroenterol Hepatol (2023). https://doi.org/10.1038/s41575-023-00841-9

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