组蛋白乙酰化修饰？怎么个情况？

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组蛋白基础知识

概述

组蛋白修饰是染色质包装的关键因素，并在细胞命运决定和发育过程中负责基因调控。组蛋白修饰的异常改变可能影响基因组的稳定性，破坏基因表达模式，导致多种疾病，包括癌症。近年来，越来越多的证据表明，异常表达的修饰酶改变了多种组蛋白修饰，通过诱导上遗传、转录和表型变化，对肿瘤发展和转移起到贡献作用。

核小体结构

核小体核心颗粒（11 nm 宽）由近 146 bps 的 DNA 序列组成，紧紧包裹着蛋白质。蛋白质部分由一组名为组蛋白的八种蛋白质组成，称为组蛋白八聚体。每个组蛋白八聚体由两份组蛋白 H2A、H2B、H3 和 H4 组成。不过，在某些情况下，核心中也可能存在其他组蛋白变体。核小体反复折叠，将包装好的 DNA 拧紧并凝结，形成染色体。因此，核小体是染色体内 DNA 包装的结构构件。单个核小体并不是孤立形成的。相反，多个核小体与 H1/H5 连接组蛋白沿着 DNA 分子线性结合，是更广泛过程的一部分。每个核小体的直径约为 11 纳米。在显微镜下观察，其结构类似于串珠。

核小体功能

1. 确保基因组压实 我们知道，核小体的形成是压实 DNA 形成染色质的必要条件。换句话说，DNA包装是将DNA分子装入染色体的必要条件。DNA 的压实进一步帮助核糖体在细胞中发挥其他功能。2. 分子图书馆员 核小体对于保护脆弱的 DNA 内链免受任何物理损伤至关重要，因此就像细胞的图书管理员。3. 保持细胞稳定 核小体维持细胞核的稳定，保持 DNA 的活力和相关蛋白质的正常功能。4. 允许访问 DNA 核小体的作用也与分子图书馆的功能相反。它们还必须允许聚合酶利用 DNA 中的信息转录信使 RNA 以形成新的蛋白质，并在细胞分裂时复制 DNA。因此，核糖体是细胞内的信号枢纽。5. 改变基因功能 核小体还能改变所储存基因的活性。每个核小体都由 8 个组蛋白组成，它们紧紧地挤在一起，中间由两个 DNA 环包围。组蛋白有长长的尾巴，从紧凑的核小体向外延伸，伸向邻近的核小体并将它们紧紧地结合在一起。细胞核中的调节酶会改变这些尾巴，以削弱它们之间的相互作用。这样，细胞就能使特定基因更容易被聚合酶利用，从而改变它们的功能。

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组蛋白修饰

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组蛋白修饰是组蛋白尾部（包括 H2A、H2B、H3 和 H4）的一种共价翻译后变化，由被称为 "writers"和 "erasers"的蛋白质催化。目前，有几种研究得比较清楚的组蛋白修饰与癌症的发生有关，如与活跃转录相关的 H3K4me3 和 H3K36me3，以及与受抑制基因相关的 H3K27me3、H3K9me2/3 和 H4K20me39。目前已描述了大量组蛋白修饰，但对其功能仍缺乏了解。组蛋白甲基化、乙酰化和磷酸化是组蛋白尾部最常见的变化，同时还发现了许多其他修饰，如泛素化、乳酰化、丙酰化、巴豆酰化和甲酰化9、10、11。组蛋白尾部的修饰氨基酸位点如图 1所示。

图1组蛋白修饰。四种核心组蛋白（H2A、H2B、H3 和 H4）的尾部可能发生各种修饰。H2A 和 H3 的变体也会受到不同的修饰，如 H2A.X 上的乙酰化或磷酸化、CENP-A 上的甲基化或磷酸化以及 H3.3 上的磷酸化或生物素化。组蛋白甲基化和乙酰化是最常见的修饰，通常发生在四种组蛋白（即 H2AK5/13、H2BK5/46/108、H3K4/9/14/23/27/36/56/64/79/122 和 H4K5/8/12/20/31/79）的相同赖氨酸位点上。H3K18me/ac/la/cr、H4K5me/ac/pr/bu/la、H4K8me/ac/pr/bio/cr 和 H4K12me/ac/pr/bu/bio，说明这些位点在基因调控和细胞命运决定中的作用。

图2根据活性和抑制性标记阐明组蛋白密码。DNA 包裹在由四种核心组蛋白 H2A、H2B、H3 和 H4 组成的组蛋白八聚体上。组蛋白 H1 是连接蛋白，在核小体之间与 DNA 结合。构成组蛋白尾部的不同氨基酸与每个残基的不同共价修饰一起表示。图中上部表示活性标记，下部表示抑制标记。赖氨酸 (K)、精氨酸 (R)、丝氨酸 (S) 和苏氨酸 (T)（改编自 Sawan et al.A dv Genet 2010;70:57-85 [91]，经作者修改）。

组蛋白乙酰化修饰

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组蛋白乙酰化和脱乙酰化是指从核小体组蛋白核心突出的尾部赖氨酸残基通过添加或去除乙酰基而发生乙酰化和脱乙酰化的过程，这与 DNA 复制、DNA 损伤修复和 RNA 转录等许多主要细胞功能有关。这些反应通常由具有组蛋白乙酰转移酶（HAT）或组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性的酶催化。就动态而言，组蛋白乙酰化是最快的翻译后修饰（PTM）之一，比甲基化快，但比磷酸化慢。大量研究指出，组蛋白乙酰化的变化可导致癌症的发生。通过改变组蛋白乙酰化和调节 p300 和 CBP 等致癌基因的表达，HDACs 的过表达和活性增强已被确定为肿瘤发生和转移的驱动因素。然而，p300 和 CBP 在血液恶性肿瘤和几种实体瘤中也被证明是肿瘤抑制因子。这些发现表明，p300 和 CBP（它们也是 HATs）在癌症中的作用需要进一步研究。此外，作为 NuRD 复合物的组成部分，HDAC1 可催化 STAT1 基因启动子上 H3K27 的去乙酰化，从而创造一种免疫抑制环境，促进胶质瘤干样细胞（GSCs）的发展。目前，四种 HDAC 抑制剂（用于治疗 T 细胞淋巴瘤的伏立诺他 (vorinostat)、伊索达克斯 (istodax) 和贝鲁达普 (beleodap) 以及用于治疗多发性骨髓瘤的帕诺比诺他 (panobinostat)）已被美国 FDA 批准用于癌症治疗。考虑到组蛋白乙酰化的可逆性，有必要开发新的方法或组合策略，将癌细胞中的组蛋白乙酰化状态转变为正常状态。

组蛋白乙酰化修饰的上游

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乙酰-CoA 不能直接穿透线粒体内膜，具有分隔的特点（见图 3）。因此，可以从不同亚细胞定位的角度来解释乙酰-CoA 的产生和消耗。乙酰-CoA 主要在线粒体和细胞质中产生，也可在细胞核中异位产生。在线粒体内膜，丙酮酸在丙酮酸脱氢酶复合体（PDC）的催化下生成乙酰-CoA，生成的乙酰-CoA 参与 TCA 循环。在线粒体基质中，酰基 CoA 通过脂肪酸β-氧化（FAO）生成乙酰 CoA。支链氨基酸首先在细胞质酶支链氨基酸转氨酶 1（BCAT1）的催化下形成支链 α-酮酸，然后进入线粒体基质，在线粒体支链 α-酮酸脱氢酶（BCKD）复合物的催化下生成乙酰 CoA。在细胞质中，有两种非常关键的酶对乙酰-CoA 的生成起着重要作用，它们是 ATP 柠檬酸裂解酶（ACLY）和酰基-CoA 合成酶短链家族成员 2（ACSS2）。ACLY 可将柠檬酸转化为乙酰-CoA，柠檬酸可来自柠檬酸丙酮酸循环的转运，或来自细胞膜α-酮戊二酸的催化生成。ACSS2 可将细胞膜乙酸转化为乙酰-CoA。醋酸可来自细胞外摄取和葡萄糖代谢。蛋白质的去乙酰化也能提供一小部分乙酸。当 ACLY 缺乏时，通过 mTOR 复合物 2（mTORC2）的调控，ACSS2 的代偿表达增加，这使得细胞内乙酰-CoA 的合成从葡萄糖来源变为乙酸来源。此外，在葡萄糖剥夺期间，ACLY 的功能受到限制，而 ACSS2 则成为细胞内乙酰 CoA 合成的主要酶、 尤其是因为葡萄糖剥夺会导致腺苷-5′-单磷酸（AMP）激活的蛋白激酶（AMPK）介导的 ACSS2 在 S659 处磷酸化，从而使 ACSS2 向细胞核移动，增加细胞核中乙酰 CoA 的产生，并增加组蛋白乙酰化。[25] 在线粒体中，谷氨酰胺可在谷氨酰胺酶-1/2（GLS1/2）的催化下生成谷氨酸，谷氨酸参与α-酮戊二酸的生成；谷氨酰胺衍生的α-酮戊二酸可在异柠檬酸脱氢酶 1/2（IDH1/2）的催化下生成异柠檬酸，异柠檬酸再生成柠檬酸参与乙酰-CoA的合成。胞质内谷氨酰胺也可参与柠檬酸盐的生成，从而导致乙酰-CoA 的合成。[26,27] 值得注意的是，PDC 可在细胞核内催化丙酮酸产生乙酰-CoA。[28]核糖原也可通过在细胞核内分解代谢提供丙酮酸，从而为乙酰 CoA 提供碳源。在人类非小细胞肺癌（NSCLC）中，糖原磷酸化酶（GP）被 E3 泛素连接酶 malin 泛素化和转位，导致糖原分解为 6-磷酸果糖（F6P）、3-磷酸甘油酯（3PG）和丙酮酸。丙酮酸在 PDH 的作用下生成乙酰 CoA，从而增加细胞核中组蛋白的乙酰化。乙酰 CoA 的消耗主要是由于它参与了线粒体中的 TCA 循环和细胞质中的合成代谢，如脂肪酸合成、类固醇合成。[32] 某些氨基酸的合成也需要乙酰-CoA 的参与。从乙酰-CoA 生成脂肪酸的过程称为从头合成脂肪酸（FAS）。在这一过程中，乙酰-CoA 首先在乙酰-CoA 羧化酶（ACC）的催化下生成丙二酰-CoA，然后丙二酰-CoA 在脂肪酸合成酶（FASN）的催化下生成脂肪酸。在细胞质和细胞核中，乙酰-CoA 的另一个重要消耗途径是参与蛋白质的乙酰化，尤其是组蛋白的乙酰化。组蛋白是细胞核中与染色体 DNA 结合的蛋白质，共有五种：H1、H2A、H2B、H3 和 H4。组蛋白可在 K（赖氨酸）乙酰转移酶（KAT）或组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的作用下消耗乙酰-CoA 完成乙酰化修饰，从而调节基因复制、转录和表达。

图 3. 乙酰辅酶A在细胞中的代谢。在细胞中，乙酰-CoA 有多种代谢途径。乙酰-CoA 的生成来源包括 TCA 循环、β-氧化、乙酸、柠檬酸、丙酮酸、谷氨酰胺和组蛋白去乙酰化。乙酰-CoA 的消耗包括脂肪酸合成和组蛋白乙酰化。缩写：缩写：ACLY：ATP 柠檬酸裂解酶；PDC：丙酮酸脱氢酶复合体；ACSS2：Acyl-CoA 合成酶短链家族成员 2；ACC：ACC：乙酰-CoA 羧化酶；FASN：脂肪酸合成酶；IDH1/2：异柠檬酸脱氢酶 1/2，GLS1/2：谷氨酰胺酶-1/2；KATS：K（赖氨酸）乙酰转移酶；HDAC：组蛋白去乙酰化酶。

组蛋白乙酰化修饰的下游

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组蛋白 N 端赖氨酸残基的乙酰化可去除正电荷，从而降低组蛋白与 DNA 之间的亲和力。这有利于 RNA 聚合酶和转录因子进入启动子区域。不过，有证据表明，组蛋白乙酰化可通过为调控蛋白提供结合表面或与其他修饰协同作用形成组蛋白代码，从而介导转录和其他基于染色质的过程。因此，在大多数情况下，组蛋白乙酰化会促进转录，而组蛋白去乙酰化则会抑制转录。与这一观点一致的是，组蛋白尾部赖氨酸残基的乙酰化与活跃的基因转录有关。

一个案例：长期接触六价铬的转化细胞会出现糖酵解转变。机理研究发现，Cr（VI）转化细胞的糖代谢转变依赖于原癌基因 c-Myc 表达的上调。Cr（VI）转化细胞中的糖酵解转变会导致乙酰-CoA 的生成增加和组蛋白乙酰化水平的提高，这反过来又会上调乙酰-CoA 生成关键酶 ACLY 的表达和 c-Myc 的表达。这就在 c-Myc 表达上调、糖酵解转移和组蛋白乙酰化增加之间形成了一个正反馈回路。

参考文献

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